Modélisation pour l’identification de cibles thérapeutiques et/ou de composés actifs : cas de la maladie de Huntington. La maladie de Huntington est une atteinte neurodégénérative liée à une mutation du gène codant pour la huntingtine. La protéine mutante n’est plus capable de séquestrer le complexe REST/NRSF dans le cytoplasme. Ce dernier migre dans le noyau et, en se fixant à des séquences régulatrices RE1/NRSE, inhibe la transcription de différents gènes parmi lesquels celui codant pour le BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Différents modèles peuvent être utilisés pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et des composés actifs sur la pathologie (A). L’approche choisie par l’entreprise de biotechnologie italienne Dialectica a été d’identifier des composés interférant avec l’inhibition transcriptionnelle induite par la fixation de REST/NRSF sur le site RE1/NRSE. Afin de suivre cet effet, les chercheurs ont développé un système rapporteur en luminescence (DiaNRSE^LUC) dans lequel la séquence RE1/NRSE contrôle la transcription de la luciférase (B). Cette construction génique a été introduite dans des cellules immortalisées. Les cellules outils obtenues ont été utilisées pour cribler plusieurs chimiothèques et ont conduit à l’identification de 8 molécules actives. Dialectica collabore actuellement avec d’autres équipes académiques et industrielles au sein du réseau européen StemHD pour le développement de nouveaux modèles issus de CSEH, en vue de valider leurs composés actifs dans un modèle physiologique pertinent.