Voies d’induction de la sénescence dans les cellules primaires humaines. Les signaux de sénescence peuvent provoquer une réponse aux lésions de l’ADN (DDR, DNA damage response) qui se traduit par l’activation de la p53 et de sa cible p21. Ces signaux stimulent dans certains cas aussi l’expression de p16 comme conséquence de la DDR ou par l’intermédiaire de mécanismes indépendants et encore mal connus (lignes pointillées). Les voies de signalisation de p16 et p21 convergent alors sur Rb grâce à l’inhibition des kinases dépendantes du cycle (CDK) dont le rôle est d’inactiver Rb. L’activation de Rb en réponse à l’inhibition des CDK stimule fortement la sénescence en supprimant l’activité transcriptionnelle mitogénique de E2F. Bien que les contributions respectives des voies p21 et p16 soient mal définies, on considère que dans la plupart des cas, p16 joue un rôle crucial. Cette hypothèse est avant tout étayée par la fréquente inactivation de cette protéine durant la progression tumorale. Mais, par ailleurs, les données s’accumulent indiquant qu’une pression de sélection majeure s’exerce pour abroger ce point de contrôle de la sénescence.