Les endocannabinoïdes (endoCB) agissent sur la plasticité synaptique à long terme, grâce à leur action rétrograde sur l’élément présynaptique. En haut : représentation schématique de la voie rétrograde de signalisation endoCB. L’activation postsynaptique des récepteurs mGlu1/5 et/ou l’élévation du Ca²⁺ intracellulaire postsynaptique entraîne la production d’endoCB et l’activation de récepteurs CB1 présynaptiques. Ce mécanisme général est valable pour les effets à court terme (DSI, depolarization induced suppression of inhibition ; DSE, depolarization induced suppression of excitation) comme à long terme (DLT, dépression à long terme) des endoCB. Le glutamate libéré lors de la stimulation soutenue des fibres prélimbiques active au niveau postsynaptique des récepteurs du glutamate de type mGlu5, avec pour effet une vidange des compartiments calciques intracellulaires, ainsi que la production et la libération d’endoCB par le neurone postsynaptique. Ces endoCB agissent in fine sur les récepteurs CB1 présents sur les terminaisons présynaptiques pour diminuer de manière durable la libération de glutamate [29]. Ce phénomène permet donc de traduire (via les récepteurs mGlu5) le signal glutamatergique antérograde « point à point » rapide en signal endoCB rétrograde agissant à long terme [30]. En bas : enregistrements de la transmission synaptique glutamatergique dans le noyau accumbens de souris. Les courants postsynaptiques excitateurs sont fortement réduits après induction de la DLT.