Principales voies de signalisation par l’insuline : voies PI3 kinase et MAP kinase. Les protéines IRS (insulin receptor substrate) (en jaune) se positionnent au niveau de la face cytosolique de la membrane plasmique par leur domaine PH (domaine d’homologie avec la pleckstrine) qui reconnaît probablement des phospholipides membranai-res. Elles positionnent ainsi leur domaine PTB (phosphotyrosine binding), adjacent au domaine PH, en face de la tyrosine 960 du récepteur de l’insuline (RI) (en vert), et se fixent au RI sur la tyrosine 960 phosphorylée par l’intermédiaire de leur domaine PTB (Figure 2). IRS2 va en outre interagir avec le domaine tyrosine-kinase du RI. La moitié carboxy-terminale des protéines IRS se trouve alors à proximité du domaine tyrosine kinase du récepteur, qui phosphoryle des résidus tyrosines spécifiques sur les IRS. Les protéines IRS ainsi phosphorylées sont à leur tour reconnues par les domaines SH2 (src homology 2) de protéines relais (en violet), les principales étant la sous-unité régulatrice de la phosphatidyl-inositol 3 (PI3) kinase, les protéines adaptatrices Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) et CrkII, la tyrosine-kinase Fyn et la phosphotyrosine phosphatase SHP2 (SH2 domain protein tyrosine phosphatase-2). A. La PI3 kinase est l’une des protéines importantes activées par cette liaison des IRS1 et 2; elle phosphoryle en position 3 les phosphoinositides membranaires, créant ainsi des sites de reconnaissance pour d’autres kinases cellulaires telles que la protéine kinase B (PKB)/Akt ou la PDK1/2 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1/2). La PKB activée par phosphorylation va à son tour phosphoryler et activer d’autres relais intracellulaires impliqués en priorité dans les effets métaboliques de l’hormone. La phosphorylation de la glycogène synthase 3 kinase (GSK3)-β favorise la synthèse de glycogène. Celle de la kinase p70^rsk et du facteur 4E-BP1 (4E binding protein 1), via la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), participe à l’action de l’insuline sur la synthèse protéique en augmentant le niveau général de traduction. La voie PI3 kinase/PKB intervient également dans le contrôle négatif de l’expression génique: en phosphorylant les facteurs de transcription de la famille Forkhead, tels que FKHR, elle permet leur rétention dans le cytosol et les empêche d’activer, au niveau nucléaire, leurs gènes cibles tels que celui de l’enzyme clé de la néoglucogenèse, la phosphoénolpyruvate carboxykinase. Toujours par la voie PKB, l’insuline exerce un effet anti-apoptotique en phosphorylant et inhibant le facteur pro-apoptotique Bad [6, 7]. B. Au départ du récepteur de l’insuline, deux voies aboutissent à l’activation de la voie MAP kinase: via les protéines IRS, la liaison de l’adaptateur Grb2 sur des phosphotyrosines spécifiques permet d’activer le facteur d’échange nucléotidique SOS (son of sevenless) qui active la petite protéine G Ras dans la membrane plasmique en stimulant l’échange du GDP contre le GTP. Ras active la kinase Raf, qui phosphoryle alors et active la MAP kinase kinase (MEK) responsable de l’activation par phosphorylation des deux MAP kinases, ERK1 et 2 (extracellular signal-regulated kinase). Celles-ci vont activer la kinase p90^rsk impliquée dans la synthèse protéique et vont entrer dans le noyau afin de phosphoryler et activer des facteurs de transcription tels que p62^TCF impliqués dans la prolifération et la différentiation cellulaire. Une deuxième possibilité de mise en route de la voie MAP kinase (à gauche sur la figure) part du récepteur de l’insuline qui recrute sur la tyrosine 960 les protéines adaptatrices de la famille SHC (src homologous and collagen protein) (en jaune), elles-mêmes reconnues par la protéine Grb2 activant la voie Ras.