Représentation schématique des mécanismes cellulaires et moléculaires de la dépression à long terme. Le glutamate libéré par les terminaisons des fibres grimpantes (principalement) et parallèles active les récepteurs AMPA, provoquant ainsi la dépolarisation du neurone et l’ouverture de canaux calciques dépendant du potentiel. L’augmentation du Ca²⁺ libre intracellulaire, liée à l’ouverture de ces canaux et, éventuellement, à la libération de Ca²⁺ à partir des réserves intracellulaires [8], est un facteur essentiel pour l’induction de la dépression à long terme. Le glutamate des fibres parallèles active aussi les récepteurs métabotropiques du sous-type 1 (mGluR1), provoquant l’activation de la phospholipase C (PLC) et la formation de diacylglycérol et d’inositol-triphosphate. Ce dernier induit, après l’activation de ses récepteurs, la libération de Ca²⁺ à partir des stocks intracellulaires. Deux protéines kinases, la protéine kinase C (PKC) et la protéine kinase G (PKG), ont un rôle central dans le contrôle de l’état de phosphorylation des récepteurs AMPA: la PKC phosphoryle directement les récepteurs après son activation par le diacylglycérol tandis que la PKG est parallèlement impliquée dans l’inhibition de la déphosphorylation de ces mêmes récepteurs. La voie intracellulaire mettant en jeu cette seconde kinase est activée par un neuromédiateur diffusible, le NO (monoxyde d’azote), qui est synthétisé et libéré par les terminaisons des fibres parallèles. Sa diffusion au sein de la cellule de Purkinje provoque l’activation de la guanylate cyclase et la formation de GMP cyclique. Ce dernier est l’activateur de la PKG qui inactive les phosphatases par l’intermédiaire d’un substrat spécifique, le G-substrate. AMPA: récepteurs ionotropiques glutamatergiques de type AMPA; DAG: diacylglycérol; G: protéine G; GC: guanylate cyclase; Glu: glutamate; GMPc: GMP cyclique; GRIP: glutamate receptor interacting protein; GS: G-substrate;; Homer: protéine codée par le gène homer;; IP3: inositol-triphosphate; mGluR1: récepteurs métabotropiques glutamatergiques de type 1; NO: monoxyde d’azote, NO-S: NO-synthase; P: phosphate (phosphorylation); PKC: protéine kinase C; PKG: protéine kinase G; PLC: phospholipase C; PP: protéines phosphatases. Les signes indiquent une activation, les une inactivation.