Les maladies génétiques de la machinerie épigénétique

Genetic diseases of epigenetic machinery

¹ Université Paris Cité, Inserm UMR1163, Institut Imagine, Paris, France
² Banque nationale de données maladies rares, DSI-I&D, APHP, Paris, France
³ Université Paris Cité, CNRS UMR7216, Épigénétique et destin cellulaire, Paris, France

^* maud.de-dieuleveult@inserm.fr
^** guillaume.velasco@u-paris.fr

Résumé

Le développement des technologies de séquençage et leur accessibilité accrue dans les services hospitaliers et les laboratoires de génétique a considérablement accéléré l’identification de variants génétiques associés aux maladies rares. Parmi celles-ci, les maladies génétiques de la machinerie épigénétique (MGME) se caractérisent par la présence de mutations dans des gènes codant des régulateurs épigénétiques qui jouent un rôle clé dans le développement de l’organisme et les fonctions cellulaires. En conséquence, la perte de fonction de ces régulateurs entraînerait des modifications de l’épigénome affectant profondément l’expression du génome et l’identité cellulaire. À ce titre, des perturbations du profil de méthylation de l’ADN ont été décrites dans plusieurs MGME et constituent d’ores et déjà un outil reconnu d’aide au diagnostic. L’enjeu est maintenant de savoir si et comment ces altérations de l’épigénome sont à l’origine des manifestations cliniques chez les patients atteints de cette classe particulière de maladies monogéniques. Ainsi, l’étude des MGME peut nous éclairer sur l’importance du rôle de l’épigénétique en santé, notamment sur les mécanismes impliqués dans l’émergence et la compréhension de maladies complexes comme les maladies neurodéveloppementales ou les cancers.

Abstract

The development of sequencing technologies and their increased accessibility in clinical services and genetic laboratories have considerably accelerated the identification of genetic variants associated with rare diseases (RDs). Among these, Mendelian disorders of the epigenetic machinery (MDEM) are rare monogenic diseases characterized by the presence of mutations in genes encoding epigenetic regulators that play a key role in organismal development and cellular functions. Loss of function of these regulators is expected to lead to epigenetic modifications that profoundly affect genome expression and cellular identity. Disruptions in DNA methylation profiles have been documented in MDEMs, emerging as a useful diagnostic tool. The current challenge is to determine whether and how these epigenomic alterations drive the mechanisms underlying the clinical manifestations in patients suffering from this class of diseases. Studying MDEMs may therefore shed light on the important role of epigenetic information in health and disease, particularly the mechanisms involved in the development and understanding of complex pathologies, such as neurodevelopmental disorders and cancer.