Le complexe terminase, une cible de choix dans le traitement de l’infection à cytomégalovirus humain

The terminase complex, a relevant target for the treatment of HCMV infection

¹ Univ. Limoges, Inserm, CHU Limoges, RESINFIT, U1092, 87000 Limoges, France
² CHU Limoges, Laboratoire de bactériologie-virologie-hygiène, Centre national de référence des Herpèsvirus (NRCHV), 87000 Limoges, France
^* Adresse actuelle : Inserm U1110, Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Université de Strasbourg, 3 rue Koeberlé, 67000 Strasbourg, France

^* gligat@unistra.fr

Résumé

Le cytomégalovirus humain (CMVH) est un pathogène opportuniste majeur en cas d’immunodépression et représente la principale cause d’infection congénitale d’origine virale. Bien qu’efficace, l’utilisation des molécules conventionnelles est limitée par leur toxicité et par l’émergence de résistance du virus, rendant nécessaire le développement de nouveaux traitements. Lors de la réplication du CMVH, l’encapsidation de l’ADN est réalisée par le complexe terminase qui clive l’ADN pour empaqueter le génome dans la capside. L’absence d’homologues dans les cellules des mammifères rend les protéines du complexe terminase des cibles idéales pour des antiviraux spécifiques. Une nouvelle molécule, le letermovir, cible une étape exclusivement virale en interagissant avec le complexe terminase. Son efficacité a été prouvée lors d’essais cliniques de phase III. Néanmoins, son mécanisme d’action n’est, à ce jour, pas élucidé et aucune activité n’est observée contre les autres herpèsvirus.

Abstract

Human cytomegalovirus (HCMV) is an important ubiquitous opportunistic pathogen that belongs to the betaherpesviridae. Primary HCMV infection is generally asymptomatic in immunocompetent individuals. In contrast, HCMV infection causes serious disease in immunocompromised patients and is the leading cause of congenital viral infection. Although they are effective, the use of conventional molecules is limited by the emergence of resistance and by their toxicity. New antivirals targeting other replication steps and inducing fewer adverse effects are therefore needed. During HCMV replication, DNA packaging is performed by the terminase complex, which cleaves DNA to package the virus genome into the capsid. With no counterpart in mammalian cells, these terminase proteins are ideal targets for highly specific antivirals. A new terminase inhibitor, letermovir, recently proved effective against HCMV in phase III clinical trials. However, its mechanism of action is unclear and it has no significant activity against other herpesvirus or non-human CMV.