Ciblage thérapeutique des récepteurs couplés aux protéines G

La voie allostérique

G-protein-coupled receptors targeting: the allosteric approach

¹ Department of molecular physiology and biophysics, Vanderbilt School of Medicine, Nashville, TN, États-Unis
² Centre de psychiatrie et neurosciences, Inserm U894, 2 ter, rue d’Alésia, 75014 Paris, France

^* jacques.pantel@inserm.fr

Résumé

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une famille de cibles thérapeutiques incontournables associées à un large spectre de fonctions. Les molécules actuellement sur le marché du type agoniste ou antagoniste agissent via le site actif du récepteur ou site orthostérique. Plus récemment, des composés se liant à des sites distincts, dits sites allostériques, ont été décrits dans différentes classes de RCPG. Ces composés, nommés modulateurs allostériques, sont généralement dotés d’une meilleure sélectivité entre les récepteurs d’une même famille et sont capables de moduler spécifiquement la signalisation endogène du récepteur, ce qui les distingue des composés orthostériques conventionnels. L’objectif de cette revue est de souligner le potentiel thérapeutique de cette nouvelle classe de composés, en décrivant les propriétés pharmacologiques associées aux modulateurs allostériques, leur stratégie d’identification et les défis liés à leur développement.

Abstract

G-protein-coupled receptors (GPCR) are a major family of drug targets. Essentially all drugs targeting these receptors on the market compete with the endogenous ligand (agonists or antagonists) for binding the receptor. Recently, non-competitive compounds binding to distinct sites from the cognate ligand were documented in various classes of these receptors. These compounds, called allosteric modulators, generally endowed of a better selectivity are able to modulate specifically the endogenous signaling of the receptor. To better understand the promising potential of this class of GPCRs targeting compounds, this review highlights the properties of allosteric modulators, the strategies used to identify them and the challenges associated with the development of these compounds.