La génétique des paragangliomes et des phéochromocytomes

Genetics of paragangliomas and pheochromocytomas

¹ Inserm, UMR 970, Paris-Centre de recherche cardiovasculaire (PARCC) de l’hôpital européen Georges Pompidou, 56, rue Leblanc, 75015 Paris, France
² université Paris-Descartes, faculté de médecine, Paris, France
³ Assistance publique-hôpitaux de Paris, hôpital européen Georges Pompidou, service de génétique, 56, rue Leblanc, 75015 Paris, France

^* judith.favier@inserm.fr

Résumé

Les paragangliomes et les phéochromocytomes sont des tumeurs rares qui se développent aux dépens des ganglions sympathiques et parasympathiques, ainsi que de la médullosurrénale. La génétique des phéochromocytomes et des paragangliomes a fait des progrès considérables au cours des dix dernières années. Dix gènes de prédisposition (VHL, RET, NF1, SDHA, B, C et D, SDHAF2, TMEM127 et finalement MAX) ont été identifiés, expliquant plus d’un tiers des cas (avec une histoire familiale, mais aussi de présentation apparemment sporadique). Les études transcriptomiques ont par ailleurs conduit à l’identification de mutations somatiques des gènes RET et VHL dans les tumeurs d’environ 15 % des patients atteints d’une forme sporadique de la maladie, apportant ainsi une explication moléculaire dans près de la moitié des cas. Ces découvertes ont conduit à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de tumorigenèse des phéochromocytomes et des paragangliomes. Il a été montré que le statut génétique des tumeurs était associé à une signature moléculaire particulière, telle que la pseudohypoxie ou l’activation des voies des MAPK ou de mTOR. Ces connaissances ont eu un impact majeur sur le conseil génétique des patients et de leurs familles et permettront à l’avenir une prise en charge médicale, clinique et thérapeutique personnalisée des patients atteints.

Abstract

Pheochromocytomas and paragangliomas are rare tumors that arise from chromaffin tissues of the adrenal medulla and from sympathetic and parasympathetic ganglia. Ten susceptibility genes (VHL, RET, NF1, SDHA, B, C and D, SDHAF2, TMEM127 and finally MAX) are responsible for at least 30% of the cases. These patients can either have a familial history of the disease, a syndromic presentation, but can also emerge as apparently sporadic forms. Moreover, recent transcriptomic studies have led to the identification of somatic mutations in VHL and RET genes in 15% of sporadic cases, thus bringing a molecular explanation for nearly half of all cases. These findings have had a major impact on the understanding of the molecular mechanisms of tumorigenesis in pheochromocytomas and paragangliomas. It was shown that the genetic status of tumors is associated with particular transcription signatures, such as the activation of the pseudohypoxic response or the activation of MAPK or mTOR signalling. From nowadays to a close future, these advances will have important consequences on the monitoring of patients, from genetic counseling to a personalized clinical management.