Syndrome de Down

Nouvelles perspectives thérapeutiques ?

New perspectives on molecular and genic therapies in Down syndrome

Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (BFA), EAC CNRS 4413, Université Paris Diderot, 3, rue Marie-Andrée Lagroua-Weill-Hallé, bâtiment Lamarck, 75205 Paris, France

^* delabar@univ-paris-diderot.fr

Résumé

Le syndrome maintenant associé à la trisomie 21 a été décrit pour la première fois au milieu du XIX^e siècle et fut associé, cent ans plus tard, à l’anomalie chromosomique : la caractéristique la plus frappante est le retard mental qui est d’intensité variable suivant les individus. La cartographie moléculaire et le séquençage ont ensuite permis d’identifier le contenu génique du chromosome 21. Les analyses quantitatives ont montré que la trisomie avait pour conséquence une surexpression d’une grande partie des gènes présents en trois copies et la dérégulation de plusieurs voies impliquant des gènes situés sur d’autres chromosomes. Ces données, associées à la description physiologique des modèles murins surexprimant des gènes orthologues, ont permis de construire plusieurs hypothèses sur les causes des altérations cognitives. À partir de ces hypothèses et de l’utilisation des modèles murins, il est maintenant possible d’évaluer l’efficacité de plusieurs stratégies thérapeutiques. Cet article décrit ces nouvelles perspectives en commençant par les stratégies ciblant la quantité d’ARN et de protéines codées par HSA21. Il décrit ensuite des méthodes qui ciblent l’activité de protéines impliquées soit dans le contrôle du cycle cellulaire soit dans celui de la plasticité synaptique. Ces stratégies qui ciblent des gènes spécifiques ou des voies spécifiques donnent déjà des résultats positifs, ce qui est prometteur.

Abstract

Trisomy 21 was first described as a syndrome in the middle of the nineteenth century and associated to a chromosomic anomaly one hundred years later: the most salient feature of this syndrome is a mental retardation of variable intensity. Molecular mapping and DNA sequencing have allowed identifying the gene content of chromosome 21. Molecular quantitative analyses indicated that trisomy is inducing an overexpression for a large part of the triplicated genes and deregulates also pathways involving non HSA21 genes. Together with the physiological description of murine models overexpressing orthologous genes, these data have allowed to elaborate hypotheses on the cause of cognitive impairment. From these hypotheses and using murine models it is now possible to assess the efficiency of various therapeutic strategies. This paper reviews these new perspectives starting from the strategies targeting the level of HSA21 RNAs or HSA21 proteins; then it describes methods targeting activities either of proteins involved in cell cycle pathways or of proteins controlling the synaptic plasticity. It is promising that strategies targeting specific genes or specific pathways are already giving positive results.