Voie de signalisation Sonic Hedgehog et impact des glucocorticoïdes sur le cerveau en développement

Interaction of glucocorticoids and the Sonic Hedgehog pathway during brain development

¹ AP-HP, service de Réanimation et pédiatrie néonatales, hôpital Robert Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France
² Inserm Avenir R05230HS, Paris, France
³ Université Paris 7, Faculté de médecine Denis Diderot, IFR02 et IFR25, Paris, France
⁴ PremUP, Paris, France
⁵ Inserm, U676, Paris, France
⁶ AP HP, service de Neurologie, Hôpital Robert Debré, 48, boulevard Sérurier 75019 Paris, France

^* olivier.baud@rdb.aphp.fr

Résumé

La réduction de la morbidité neurologique et respiratoire liée à la grande prématurité est en partie attribuée à l’administration de glucocorticoïdes (GC), dexaméthasone (Dex) et bétaméthasone préconisée dans les années 1980, et à leur administration prophylactique à la mère en cas de menace d’accouchement prématuré. Mais les effets bénéfiques à court terme des GC ne doivent pas occulter leurs effets délétères potentiellement graves à long terme dont le plus préoccupant est la réduction de la croissance cérébrale, analysée par IRM, et l’augmentation de l’incidence de troubles du développement psychomoteur. De multiples mécanismes avaient été proposés pour expliquer ces conséquences développementales, sans qu’aucune n’emporte la conviction. Un grand pas vient d’être franchi récemment par la démonstration que l’effet antiprolifératif des GC sur les progéniteurs neuronaux s’exerce via la modulation de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh), un élément clé de la morphogenèse cérébrale ; plus précisément, Shh agit via la régulation des enzymes contrôlant l’activation ou l’inactivation des GC endogènes (mais pas de la Dex). On peut espérer de ces données la conception de nouvelles molécules (GC ou agonistes de Shh) à la fois plus efficaces et moins toxiques sur le cerveau.

Abstract

Corticosteroids have been used for the past 20-30 years to prevent lethal consequences of pulmonary and cerebral disorders linked to prematurity. However, many data suggest a low risk-benefit ratio, and the long-term emergence of adverse neurodevelopmental outcomes objectivated by RMN studies. Although multiple mechanisms have been proposed to explain GCs effects on brain development, none has clearly emerged so far. A breakthrough study has been recently published, which identified the sonic hedgehog (Shh) signaling pathway as the target of Gcs action. Shh is a crucial regulator ofbrain development and neural stem/progenitor cells, and GCs suppress Shh-induced proliferation of cerebellar progenitor cells ; Shh acts through the induction of the enzyme 11betaHSD2, which inactivates the GCs corticosterone and prednisolone, but not dexamethasone. These data should lead to the development of novel molecules (either GC or Shh agonists) both efficient and neuroprotective.