Les histones désacétylases

Nouvelles cibles pour les thérapies anti-cancéreuses

Histone deacetylases: a new class of efficient anti-tumor drugs

Laboratoire de Recherche sur les Métastases, GIGA-Cancer (CRCE), Université de Liège, Tour de Pathologie-1, Building B23, Sart Tilman, 4000 Liège, Belgique

^* vcastronovo@ulg.ac.be

Résumé

Au début des années 1980, la recherche sur le cancer a été dominée par les avancées scientifiques démontrant l’origine génétique des processus tumoraux. Des milliers d’altérations génétiques ont ainsi été répertoriées, impliquant plus d’une centaine de gènes. Aujourd’hui, ce modèle a évolué : les cancers peuvent avoir une origine aussi bien génétique qu’épigénétique. En altérant l’expression de gènes impliqués dans la régulation cellulaire, les modifications épigénétiques, comme l’acétylation des histones, jouent un rôle fondamental dans l’initiation et la progression des tumeurs. En effet, il a été démontré que la rupture de l’équilibre entre les niveaux d’acétylation et de désacétylation de la chromatine joue un rôle crucial dans l’acquisition d’un phénotype tumoral. Ainsi, moduler le taux d’acétylation des histones via des inhibiteurs des histone désacétylases (HDAC) pourrait permettre une re-programmation génétique, en faveur, entre autres, d’un programme anti-prolifératif et pro-apoptotique de la cellule tumorale. De nombreux inhibiteurs d’HDAC sont ainsi évalués comme agents anti-tumoraux et les résultats positifs dans les essais cliniques sont porteurs d’espoir. Le premier médicament inhibiteur de l’activité des HDAC est désormais disponible en clinique, ouvrant la porte à de nouvelles modalités thérapeutiques anti-cancéreuses.

Abstract

Circa twenty-five years ago, cancer research was dominated by the concept that the origin of cancer was genetic. Thousands of genetic alterations have indeed been identified involving more than hundred different genes in cancer development. Today, the model has evolved: it has been demonstrated that malignancies can be initiated not only through genetic alterations but also through epigenetic deregulations. By altering the expression of gene involved in cell regulation, epigenetic alterations, such as histone acetylation, play a key role in the initiation and progression of neoplasm. It has been shown that an imbalance between the acelylated and deacetylated status of chromatin is significantly involved in the acquisition of a malignant phenotype. Thus, the modulation of the histone acetylation level by histone deacetylase (HDAC) inhibitors could lead to a genetic re-programmation in cancer cells that would favor apoptosis and prevent proliferation. The potential therapeutic value of several HDAC inhibitors for cancer patients has been evaluated in clinical assays with very promising outcome. Indeed, the first inhibitors available for patients has been recently approved for cancer patients tracing the way for a new class of promising anti-cancer therapy modalities.