Profils de méthylation de l’ADN dans les cellules normales et cancéreuses

Profiles of DNA methylation in normal and cancer cells

Institut de Génétique Moléculaire, CNRS UMR 5535, 1919, route de Mende, 34293 Montpellier Cedex 5, France

^* michael.weber@igmm.cnrs.fr

Résumé

Le terme « méthylation de l’ADN » désigne l’ajout, par des méthyl-transférases, de groupements méthyl sur des cytosines précédant un résidu Guanine (îlots CpG), et chez l’homme, cette marque épigénétique est classiquement associée à la répression transcriptionnelle. Mais la connaissance de la distribution générale de la méthylation dans le génome et la cartographie de ses promoteurs cibles, préalable indispensable à une meilleure compréhension de son rôle fonctionnel, restait mal connue. La mise au point de techniques d’analyse à large échelle des zones méthylées, notamment la mise au point d’une méthode d’immunoprécipitation des zones méthylées ensuite caractérisées par microarray, a confirmé la localisation sélective dans des zones circonscrites du génome, zones codantes, intergéniques et éléments répétés, reflétant probablement le rôle dans la protection de l’intégrité du génome, et son association sélective et permanente aux promoteurs de certains gènes clés (et non pas à l’ensemble des promoteurs inactifs) pour pérenniser une identité cellulaire donnée. Ces analyses ont aussi apporté des données nouvelles sur les altérations des profils de méthylation au cours de la tumorigenèse : déméthylation de certains promoteurs clés, dont des gènes suppresseurs de tumeurs, hypométhylations étendues, pouvant être à l’origine d’une déstabilisation des phénotypes cellulaires, caractéristique des cancers. À l’inverse, la méthylation de certains gènes suppresseurs de tumeurs peut aussi contribuer à l’émergence tumorale. L’enjeu est maintenant de comprendre les mécanismes de ces anomalies de méthylation associées aux tumeurs, survenue aléatoire, réponse à une pression de l’environnement, ou conséquence directe d’un remaniement oncogénique.

Abstract

In eukaryotes, the epigenetic mark DNA methylation is found exclusively at cytosine residues in the CpG islands of genes, transposons and intergenic DNA. Among functional roles, DNA methylation is essential for mammalian embryonic development, and is classically thought to function by stably silencing promoter activity. However, until recently, understanding of the distribution of cytosine methylation in the whole genome - and hence, identification of its targets - was very limited. High-throughput methodologies, including methylated DNA immunoprecipitation, have recently revealed genome-wide mapping of DNA methylation, and provided new and unexpected data. Clearly DNA methylation is selectively associated with some key promoters- and is not a prerequisite for promoter inactivation, since strong CpG island promoters are mostly unmethylated, even when inactive. Most germline-specific genes are methylated and permanently silenced in somatic cells, suggesting a role of this mark in maintaining somatic cellular identity. These large scale studies will also help understanding the deregulation of DNA methylation associated with cancer, among which unmethylation of germinal cells genes, and recent observtion of large hypomethylated regions in tumoral specimens. The next challenge will be to understand if these methylation changes occur randomly, or more likely are specified by oncogenes or linked to environmental pressure