TWIST : un nouvel acteur de l’ossification des os plats

TWIST: a new piece to the puzzle on flat bones ossification

Inserm U. 393, Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France

Résumé

Le syndrome de Saethre-Chotzen est une malformation osseuse qui résulte de la fusion prématurée de certaines sutures de la voûte du crâne (craniosténose), associée à des anomalies du visage et des extrémités des membres. L’identification de mutations du gène TWIST chez les patients atteints du syndrome de Saethre-Chotzen a propulsé, sur la scène de l’ostéoblaste, ce petit facteur de transcription à domaine basique hélice-boucle-hélice d’abord connu pour son rôle précoce dans l’induction ou la spécification du mésoderme. Toutes les mutations identifiées chez les patients affectent le domaine bHLH de TWIST et induisent, par des mécanismes distincts, une perte de fonction de la protéine. Des données récentes indiquent que TWIST exercerait un rôle inhibiteur sur la différenciation ostéoblastique associée à une modulation de l’expression des FGFR, gènes dont des mutations sont également responsables de craniosténoses syndromiques. De nombreuses autres malformations de la voûte crânienne ont révélé l’implication dans l’ostéogenèse des os plats, d’autres facteurs de transcription comme MSX2, ALX4 et CBFA1/RunX2. Les efforts se concentrent désormais sur la compréhension des relations fonctionnelles susceptibles d’intervenir entre ces différents protagonistes de l’ossification membranaire.

Abstract

TWIST is a highly conserved developmental gene that encodes a basic helix-loop-helix transcription factor involved in early mesoderm patterning. Few years ago, identification of TWIST loss-of-function mutations in the Saethre-Chotzen syndrome (SCS), a skull disorder called craniosynostosis and associated with facial and limbs anomalies, has revealed an unexpected implication of this factor in flat bones osteogenesis. Recent data from both mouse and human indicate that TWIST can modulate expression of fibroblast growth factor receptors (FGFRs), a family of genes involved in conditions clinically close to SCS. Although TWIST direct target genes remain to be identified in osteoblasts, several lines of evidence suggest that TWIST could prevent premature ossification of skull sutures by negatively regulating osteoblastic differentiation. Both cellular and mouse models will be helpful to determine the precise role of this transcription factor in flat bone development and its functional relationships with other protagonists of skull sutures differentiation.