Les astrocytes sont des cellules gliales étoilées de grande taille présentes dans le cerveau et la moelle épinière chez tous les vertébrés. Leur arborisation peut atteindre un diamètre de 60 µm, et chaque astrocyte couvre un territoire spécifique qui ne se juxtapose pas à ceux couverts par les astrocytes voisins. Les astrocytes sont toutefois reliés par des jonctions communicantes (gap junctions), qui permettent le passage des ions ou de messagers secondaires. Par ailleurs, ils communiquent avec tous les types cellulaires du système nerveux central, y compris les cellules du système vasculaire. Ils sont impliqués dans le contrôle des flux aqueux, l’équilibre ionique, le stockage du glycogène, et dans le recyclage des neurotransmetteurs. En outre, les astrocytes assument le recyclage du glutamate libéré dans la fente synaptique.

Chez les rongeurs, chaque astrocyte est en contact avec plus de 100 000 synapses¹ par l’intermédiaire de fins prolongements cytoplasmiques. On a longtemps considéré que l’interaction des astrocytes avec les neurones assurait seulement des fonctions métaboliques et homéostatiques, et que la présence de récepteurs des neurotransmetteurs et de transporteurs pour les ions potassium (K⁺) dans les prolongements astrocytaires situés à l’interface avec les synapses ne servait qu’à assurer une neurotransmission normale. Toutefois, les résultats de travaux de recherche de la fin du XX^e siècle laissaient entrevoir d’autres rôles des astrocytes dans le fonctionnement du cerveau. On a d’abord constaté que les astrocytes présentaient des formes complexes d’excitation impliquant une libération intracellulaire d’ions calcium (Ca²⁺), en particulier en réponse à des stimulus synaptiques : les ions Ca²⁺ contenus dans le réticulum endoplasmique peuvent en effet être libérés dans le cytoplasme, provoquant ainsi des vagues de calcium qui peuvent s’additionner et se propager dans toute la cellule, voire dans les astrocytes voisins. On a ensuite montré que lorsque ces signaux calciques atteignent un certain seuil, les astrocytes libèrent des gliotransmetteurs, qui peuvent agir aussi bien à l’échelle des synapses individuelles qu’à celle de réseaux synaptiques, contribuant ainsi à une boucle de rétroaction [1].

Afin de préciser la topologie et les mécanismes de diffusion de cette signalisation calcique, nous avons collecté, en utilisant un microscope électronique à balayage équipé d’un faisceau d’ions gallium (focused ion beam - scanning electron microscope, FIB-SEM), des piles d’images de fragments d’astrocytes qui ont permis leur analyse morphologique en trois dimensions avec une résolution de 4 nm dans toutes les orientations [2]. Nous avons ainsi constaté que l’arborisation de l’astrocyte se composait de deux sous-domaines distincts, tant sur le plan morphologique que fonctionnel. Les branches qui émergent du corps cellulaire sont les prolongements les plus larges ; elles sont remplies de mitochondries et de réticulum endoplasmique sous la forme d’un réseau complexe de tubules et de saccules associés aux mitochondries. Les feuillets, dont le diamètre est inférieur à 250 nm, sont connectés à ces branches, et ce sont eux qui sont en contact avec les synapses ; ils ne contiennent ni mitochondries, ni réseau de réticulum endoplasmique, mais de minuscules saccules de réticulum endoplasmique avec des ribosomes à leur surface, ce qui témoigne d’une activité de traduction des ARN messagers en protéines à la périphérie cellulaire. De plus, la membrane de ces saccules contient des récepteurs de l’inositol trisphosphate (IP₃R), ce qui confère à ce petit compartiment la capacité de déclencher une vague calcique. En effet, IP₃R est un récepteur-canal sélectivement perméable aux ions Ca²⁺, dont l’ouverture peut être induite par les molécules d’IP₃ produites par les récepteurs métabotropiques situés dans la membrane plasmique de l’astrocyte et donc sensibles aux signaux extracellulaires.

Étonnamment, nous avons constaté que chacun de ces feuillets était en contact avec plusieurs synapses appartenant à des circuits neuronaux distincts. Par ailleurs, certains de ces feuillets étaient connectés à un ou plusieurs feuillets adjacents par des jonctions communicantes, dont on sait qu’elles permettent le passage des seconds messagers comme IP3, mais également celui des ions Ca²⁺. Ainsi sont constitués des domaines de feuillets interconnectés en contact avec plus d’une centaine de synapses. Ces observations morphologiques laissaient donc penser que le compartiment isolé de réticulum endoplasmique contenu dans ces feuillets assurait une fonction dont le rôle restait à clarifier [2].

En utilisant des indicateurs de l’activité calcique fluorescents de couleur différente dans les astrocytes et les neurones, nous avons montré, par microscopie biphotonique, que l’activité d’une synapse était suffisante pour induire une libération de calcium dans le feuillet par l’intermédiaire du récepteur de l’IP3 localisé dans ce compartiment de réticulum endoplasmique. De plus, ce processus était cumulatif : la co-activité de deux synapses situées sur un même feuillet, pouvait y induire des signaux calciques qui s’additionnaient [2]. Le feuillet de l’astrocyte a donc la capacité physiologique de détecter des activités synaptiques coïncidentes, et ainsi d’intégrer des messages provenant de circuits neuronaux distincts.

De fait, par sa structure et ses connections, l’astrocyte établit une organisation hiérarchique allant des feuillets les plus fins aux réseaux astrocytaires, ce qui lui confère des capacités d’intégration et de calcul qui dépassent celles attribuées à la plasticité neuronale [3]. Selon le concept de la « synapse tripartite », les feuillets de l’astrocyte modulent l’activité synaptique, mais il est désormais plus pertinent de substituer à ce concept celui de « réseau tripartite » (Figure 1). En effet, dans la mesure où un feuillet peut interagir avec plusieurs synapses, il peut intégrer les informations synaptiques locales et harmoniser l’activité de ces microcircuits. Par ailleurs, les feuillets interconnectés par des jonctions communicantes forment des domaines de feuillets dans lesquels l’activité calcique, et donc le traitement de l’information, peuvent être coordonnés. Sachant qu’un astrocyte est en contact avec plus de 100 000 synapses, une intégration d’un très grand nombre d’informations synaptiques traitées par les domaines de feuillets est possible à l’échelle cellulaire par le biais de la signalisation calcique intracellulaire.

Figure 1 De la synapse tripartite au réseau tripartite. A. Selon le concept de la synapse tripartite, l’astrocyte soutient l’activité synaptique et forme une boucle de rétroaction simple. B. Selon le concept du réseau tripartite, l’astrocyte constitue une couche supplémentaire dans le traitement de l’information grâce à sa capacité à additionner les signaux calciques coïncidents. Figure réalisée avec BioRender.

Enfin, à l’échelle du réseau astrocytaire, la communication intercellulaire par les jonctions communicantes permet la propagation de vagues d’ions Ca²⁺ et la libération concomitante de gliotransmetteurs, ce qui peut synchroniser de grands ensembles d’astrocytes et de neurones. Grâce à ces réseaux fonctionnels, l’activité des astrocytes est impliquée dans le traitement de différentes modalités sensorielles, dans la coordination motrice, les émotions ou encore la cognition [4], mais aussi dans les mécanismes de l’éveil [5]. Par l’intermédiaire de leurs signaux calciques, les astrocytes modifient le fonctionnement des circuits neuronaux : ils façonnent ainsi des comportements complexes [6, 7] et sous- tendent la mémoire [8].

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Références

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Figure 1 De la synapse tripartite au réseau tripartite. A. Selon le concept de la synapse tripartite, l’astrocyte soutient l’activité synaptique et forme une boucle de rétroaction simple. B. Selon le concept du réseau tripartite, l’astrocyte constitue une couche supplémentaire dans le traitement de l’information grâce à sa capacité à additionner les signaux calciques coïncidents. Figure réalisée avec BioRender.

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