Lorsque les thymocytes testent la réactivité de leur TCR vis-à-vis des peptides présentés par le CMH-I et CMH-II au stade double positif CD4⁺ CD8⁺, les TCR reconnaissant des peptides du soi présentés sur le CMH-II, avec une avidité intermédiaire (zone verte de la courbe), sont sélectionnés et deviendront les lymphocytes T CD4⁺ conventionnels. Les thymocytes ayant une affinité plus élevée vis-à-vis des peptides du soi, sans toutefois dépasser le seuil critique, sont également sélectionnés et deviendront les lymphocytes T régulateurs (zone rouge de la courbe). En l’absence de la molécule CD4, seuls les thymocytes ayant une affinité suffisamment élevée pour se lier aux peptides présentés sur le CMH-II seront sélectionnés. Ainsi, la courbe naturelle de réactivité des TCR vis-à-vis des peptides du soi est déplacée vers les TCR de plus forte affinité (à droite de la courbe) et le nombre total de thymocytes sélectionnés est plus faible qu’en présence de la molécule CD4. Les patients avec un déficit apparent en lymphocytes T CD4⁺, par mutations du gène CD4, présentent néanmoins des réponses humorales comparables aux patients sains, suggérant que les capacités auxiliaires des lymphocytes T sélectionnés sur le CMH-II sont conservées, même en l’absence de la molécule CD4. Toutefois, ces patients développent préférentiellement des infections à papillomavirus et à Tropheryma whipplei, l’agent de la maladie de Whipple, suggérant un tropisme favorable pour ces germes chez les patients avec mutations du gène CD4.