La modulation de l’horloge moléculaire circadienne contrôle l’humeur par des mécanismes de plasticité synaptique. A. Le stress induit par le modèle de nage répétée chez la souris augmente l’expression des gènes de la boucle négative de l’horloge moléculaire circadienne, Per et Cry, tandis que la kétamine réduit leur expression. B. La réduction expérimentale de l’expression de Per2 en utilisant des petits ARN interférents (siRNA) dans le cortex préfrontal médian (mPFC) induit des effets antidépresseurs en levant l’inhibition sur le complexe CLOCK/BMAL1. C. Modulation pharmacologique de la boucle auxiliaire de l’horloge : SR10067, un agoniste de REV-ERB, inhibe Bmal1 et réduit conséquemment l’expression de Homer1a, ce qui affecte le trafic des récepteurs AMPA (AMPARéc), entraînant des effets pro-dépresseurs. Inversement, l’activation de ROR par SR1078 augmente l’expression de Bmal1, donc de Homer1a, avec un effet bénéfique sur le trafic des récepteurs AMPA, entraînant des effets antidépresseurs rapides. D. L’invalidation sélective de Bmal1 dans les neurones excitateurs CaMK2a du mPFC bloque les effets du stress et de la kétamine sur l’expression de Homer1a et le comportement. E. Le stress réduit la production de la protéine de plasticité synaptique Homer1a dans le mPFC. L’induction de la synthèse de cette protéine est pourtant nécessaire à l’efficacité de plusieurs antidépresseurs. L’expression de Homer1a, directement régulée par BMAL1, constitue un lien fonctionnel entre l’horloge circadienne, la plasticité synaptique et les effets des antidépresseurs. F. L’induction de la synthèse de Homer1a module l’expression des récepteurs synaptiques AMPA et l’activité d’ondes lentes électroencéphalographiques caractéristiques du sommeil profond (ondes delta), impliquées dans les effets antidépresseurs rapides.