Molécules thérapeutiques analogues du GLP-1 et du GIP disponibles avec une indication thérapeutique pour le diabète de type 2. L’exénatide a une demi-vie plus longue que le GLP-1 actif grâce à une substitution de l’acide aminé en position 2 (alanine remplacée par glycine) conférant une résistance à la dégradation par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV), qui reconnaît les motifs histidine-alanine). Le liraglutide résulte d’une part, de l’ajout (par un linker) d’un acide gras à 16 atomes de carbone sur la lysine en position 16 du GLP-1 [7-37] et, d’autre part, du remplacement de la lysine en position 34 par une arginine. Le dulaglutide résulte de la fusion de deux molécules d’un analogue du GLP-1 (identique au GLP-1 natif à 90 %) reliées par un peptide de liaison à deux fragments de chaîne lourde d’immunoglobuline IgG4. Le sémaglutide résulte de deux substitutions d’acides aminés (alanine en position 2 remplacée par l’acide 2-aminoisobutyrique, et lysine en position 34 remplacée par une arginine) par rapport au GLP-1 [7-37]. En position 26, une lysine est liée à un acide gras à 19 atomes de carbone par un linker, ce qui permet une forte liaison à l’albumine, une réduction de la clairance rénale et une augmentation de la demi-vie. Les séquences peptidiques du GIP et du GLP-1 ont des acides aminés en commun. Le tirzépatide, co-agoniste GIP / GLP-1, a une plus forte affinité pour le récepteur du GIP que pour celui du GLP-1 car sa structure est basée sur celle du GIP natif (acides aminés en vert), qui contient des acides aminés communs avec le GLP-1 (en violet). Pour augmenter la demi-vie de la molécule, les acides aminés en position 2 et 13 du GIP et du GLP-1 natifs ont été remplacés par l’acide 2-aminoisobutyrique, ce qui confère au tirzépatide une résistance à la dégradation par la DPP-IV. La demi-vie de la molécule de tirzépatide est également augmentée par l’ajout d’un acide gras à 20 atomes de carbone (par une liaison avec une lysine en position 20 du GLP-1 natif) qui permet sa liaison à l’albumine. Enfin, l’addition d’une partie de l’exénatide à la partie C-terminale du tirzépatide est une troisième modification allongeant la demi-vie de la molécule. La flèche rouge indique le site d’action de l’enzyme DPP-IV sur la séquence d’acides aminés histidine-alanine (HA). Pour le tirzépatide, les acides aminés proviennent du GIP (en vert), du GLP-1 (en bleu), ou de l’exénatide (en rouge), ou sont communs au GIP et au GLP-1 (en violet), ou ne sont présents ni dans le GIP ni dans le GLP-1 (en orange) ; X indique l’acide 2-aminoisobutyrique.