Quelques exemples des nouvelles générations de CAR. Parmi les CAR de nouvelle génération, certains sont capables de reconnaître deux ou plusieurs antigènes tumoraux distincts, soit par l’expression simultanée de plusieurs CAR, soit par l’utilisation de séquences de liaison ciblant plusieurs antigènes (porte logique « OR »). Les « split CAR » consistent à séparer sur deux CAR, le domaine d’activation et le domaine de signalisation, pour la reconnaissance de deux antigènes nécessaires à l’activation optimale des cellules CAR -T (porte logique « AND »). Dans les « SynNotch CAR », il est nécessaire que le récepteur Notch soit engagé lors de la reconnaissance de l’antigène (signal scFv 1) pour la transcription intracellulaire d’un CAR fonctionnel. Les cellules « Universal CAR » ont pour but d’assurer la polyvalence de la reconnaissance des antigènes tumoraux par un système intermédiaire. Ce système intermédiaire consiste en la production d’un CAR universel avec un scFv qui reconnaîtra une étiquette fusionnée à un scFv spécifique de différents antigènes tumoraux. Dans le cas du « split Universal Programmable CAR », le CAR est séparé en zipCAR (domaine de costimulation et d’activation) et zipFv (scFv pour la reconnaissance de l’antigène) liés par complémentarité pour former un CAR fonctionnel. Le système de « Small molecule protease-based regulation (SWIFF) CAR » est composé d’un CAR fusionné à son extrémité C-terminale à un site cible de protéase, d’une protéase et d’un composant de dégradation des protéines (degron). La protéase est active dans des conditions normales avec la production d’un CAR fonctionnel. Lors de l’administration d’un inhibiteur de la protéase (par exemple l’asunaprevir), le degron est conservé, ce qui entraîne la dégradation du CAR. Dans le système « inhibitor CAR », le CAR est exprimé simultanément avec un autre récepteur contenant un signal inhibiteur qui reconnaît les tissus sains et empêche l’activité de la cellule CAR-T. Un autre système de sécurité dans le CAR est l’incorporation de gènes ou de commutateurs de suicide contrôlables (par exemple, iCasp9), coexprimés avec le CAR pour tuer les cellules CAR-T en cas d’effets secondaires graves.