La dystrophine et les constructions de microdystrophine en expérimentation clinique. A. Séquence protéique complète de la dystrophine. Elle peut être divisée en 4 domaines principaux : le domaine en N-terminal qui se lie aux filaments d’actine (ABD pour Actin-binding domain), encodé par les exons 1 à 8 ; le domaine rod (R) encodé par les exons 8 à 64, ce domaine est lui-même divisé en 24 répétitions de type spectrine et 4 charnières (hinge) entrecoupées ; le domaine riche en cystéine (CR) encodé par les exons 64 à 70 ; le domaine C-terminal encodé par les exons 71 à79. B. Localisation de la dystrophine et de ses domaines de liaison. C. Produits de thérapie génique par transfert de microdystrophine. Cinq produits avec des constructions différentes sont actuellement en essais cliniques. Les promoteurs utilisés dans ces constructions (en vert) sont spécifiques du muscle et du cœur. Le choix du sérotype d’AAV repose également sur le tropisme tissulaire, les sérotypes sélectionnés ciblant particulièrement le muscle et le cœur. Le transgène de toute construction contient les séquences codantes pour les domaines considérés biologiquement pertinents et fonctionnels. La microdystrophine de Regenxbio inclut en plus les éléments fonctionnels du domaine C-terminal (CT). D. Localisation de la microdystrophine MD1 et ses domaines de liaison. La microdystrophine MD1, utilisée par Sarepta et Généthon, lie les filaments d’actine au complexe glycoprotéique associé à la dystrophine. Plusieurs domaines de liaison au sarcolemme et aux microtubules manquent, ainsi que le domaine de liaison à la neuronal nitric oxide synthase (nNOS), à la syntrophine et à la dystrobrevine. (Figures créées avec Biorender.com.)