À gauche : en l’absence de LAG3, l’association de Lck avec les co-récepteurs CD4 et CD8 du TCR (T cell receptor) permet la phosphorylation des motifs ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) des complexes CD3/ζ. Cela induit le recrutement de la tyrosine kinase ZAP-70 et le déclenchement de la cascade de signalisation conduisant à l’activation des lymphocytes T. À droite : lorsque la molécule LAG3 est exprimée par les lymphocytes T, sa présence à proximité des co-récepteurs CD4 et CD8, qui ne dépend pas de la liaison de LAG3 aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II), induit une dissociation de Lck des co-récepteurs. Elle conduit à l’absence d’activation de la cascade de signalisation, donc à l’absence d’activation des lymphocytes T. Cette dissociation dépend du domaine intracytoplasmique de LAG3, riche en acide glutamique (E), qui induit une acidification locale à proximité des co-récepteurs CD4 et CD8. Cette région C-terminale riche en E, à laquelle se lie également l’ion Zn²⁺, peut entrer en compétition avec Lck pour la liaison de ce cation divalent, perturbant l’association de Lck aux co-récepteurs. P-CMH I, P-CMH II : complexes moléculaires entre peptides et molécules du CMH de classe I ou de classe II (figure élaborée avec BioRender et adaptée de [13]).