Tim-3

Biomarqueur et cible thérapeutique en cancérologie

Tim-3: a novel biomarker and therapeutic target in oncology

¹ Inserm U970, université Paris Descartes Sorbonne Paris-Cité, Paris, France
² Équipe labellisée Ligue contre le cancer, Paris, France
³ Hôpital européen Georges Pompidou, service d’immunologie biologique, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France
⁴ Hôpital européen Georges Pompidou, Service de chirurgie urologique, APHP, Paris, France
⁵ Hôpital européen Georges Pompidou, Service d’anatomie pathologique, APHP, Paris, France
⁶ Hôpital Foch, Service d’anatomie pathologique, Suresnes, France
⁷ Hôpital européen Georges Pompidou, Service d’oncologie médicale, APHP Paris, France
⁸ Inserm U1138, université Paris Descartes Sorbonne Paris-Cité, Paris, France

^* eric.tartour@aphp.fr
^** clemence.granier@aphp.fr

Résumé

Les lymphocytes T (LT) exprimant de multiples molécules de co-stimulation inhibitrices (PD-1, Tim-3, Lag-3, etc.) perdent leur activité anti-tumorale. PD-1 est une cible thérapeutique majeure dans le traitement du cancer, mais son expression isolée ne signe pas une dysfonction. Tim-3 est exprimée par de nombreux types cellulaires et inhibe les LT effecteurs ou augmente l’activité des cellules suppressives. Au sein de nombreuses tumeurs, les lymphocytes T-CD8 co-exprimant PD-1 et Tim-3 perdent leur fonctionnalité et sont de mauvais pronostic. De plus, Tim-3 apparaît comme un biomarqueur de résistance au blocage de l’axe PD-1/PD-L1. L’efficacité anti-tumorale d’un double blocage PD-1 et Tim-3 dans des modèles précliniques conforte ce rationnel de cibler Tim-3 pour lever certaines résistances à l’immunothérapie.

Abstract

T cells harboring multiple co-inhibitory molecules lose their anti-tumoral functionality. PD-1 is a clinically approved target in cancer therapy, but its expression alone does not mean dysfunctionality. The expression of Tim-3 on numerous cell types (T cell, Treg, dendritic cell, myeloid cells) favors tumor escape to immune cells. Within many tumors, PD-1/Tim-3 coexpressing CD8-T cells lose their ability to secrete cytokines (IFNγ, IL-2, TNFα) and their intratumoral infiltration correlates with a bad prognosis. Tim-3 recently appeared as a potential biomarker of anti-PD-1 resistance. Combined blockade of PD-1 and Tim-3 axis demonstrated potent clinical efficacy in preclinical models and reinforced the rationale of using an anti-Tim-3 to override tumor resistance.