Anomalies métaboliques dans le cerveau des souris infectées par les prions. A. Dans les neurones infectés par les prions, PrP^Sc annule le contrôle négatif de PrP^C sur l’activité pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4). PDK4 suractivée hyperphosphoryle le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH), ce qui réduit l’activité enzymatique de ce complexe. La conséquence est un ralentissement du flux glycolytique et de la dégradation oxydante du glucose. Il s’ensuit un détournement métabolique vers la β-oxydation des acides gras (β-ox), source d’une production excessive de dérivés réactifs de l’oxygène (ROS). Les conditions de stress oxydant qui en découlent contribuent à la mort des neurones infectés. B. L’inhibition de PDK4 par le dichloroacétate (DCA) permet de corriger les anomalies métaboliques induites par l’infection à prion. La réorientation métabolique des neurones infectés vers la dégradation du glucose limite la β-oxydation des acides gras, ce qui permet de rétablir l’équilibre redox homéostatique et de diminuer la mort neuronale. TCA : cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs).