La machinerie moléculaire circadienne est régulée par les récepteurs nucléaires. L’horloge moléculaire est composée de boucles transcriptionnelles de rétrocontrôles positif et négatif. Le complexe de transcription Bmal1/Clock induit l’expression de gènes contenant un élément de réponse nommé E-box, comme le complexe régulateur négatif composé des protéines Period (Per) et Cryptochrome (Cry). À son tour, l’hétérodimère Per/Cry inhibe l’activité transcriptionnelle du complexe Bmal1/Clock. Une fois que les niveaux Per et Cry sont suffisamment bas, un nouveau cycle peut commencer. L’hétérodimère Clock/Bmal1 induit également l’expression des récepteurs nucléaires Rev-erbα/β et RORα/β/γ (retinoid acid-related orphan receptor a, b, g). Rev-erb et ROR rentrent alors en compétition pour la liaison des molécules RevRE/RORE au niveau du promoteur de leurs gènes cibles communs pour respectivement réprimer ou activer leur transcription. L’effet global de ces boucles est l’expression rythmique de ces facteurs. D’autres récepteurs nucléaires, qui n’appartiennent pas à l’horloge centrale, sont capables d’activer (flèche verte) ou d’inhiber (flèche rouge) l’expression et/ou l’activité de l’horloge centrale. Cela inclut le récepteur des glucocorticoïdes (GR) activé par le cortisol, les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) α et γ, dont les ligands naturels sont les acides gras et leurs dérivés, le récepteur des œstrogènes (ER) α, le récepteur X de l’acide 9-cis-rétinoïque (RXR), le récepteur activé par l’acide all-trans-rétinoïque et l’acide 9-cis-rétinoïdes (RAR) et l’ERR (estrogen-related receptor) alpha.