La résistance aux inhibiteurs de BRAF - Les leçons de la clinique

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Tableau II.

Les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF. Observé uniquement avec des lignées cellulaires^a. Observé avec des combinaisons d’inhibiteurs^b. P : résistance primaire ; A : résistance acquise ; GDF : gain de fonction ; PDF : perte de fonction ; MC : mélanome cutané ; CTP : cancer de la thyroïde de type papillaire ; CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules ; LTL : leucémie aà tricholeucocytes.

	Mécanismes de résistance		Résistance	Type de cancer	Références
Gène	Mécanisme moléculaire	Mécanisme cellulaire	Résistance	Type de cancer	Références
*Altérations génétiques*
BRAF	Amplification	MAPK/ERK	A	MC CCR^b	[23] [39, 40]
BRAF	Variant d’épissage (mutation)	MAPK/ERK	A	MC CBNPC^a	[23] [43]
MAP2K1/2	Mutations GDF	MAPK/ERK	P et A A A	MC CCR^b CBNPC^b Gliomes	[14, 23] [39] [43] [50]
NRAS	Mutations GDF	MAPK/ERK	A	MC CTP CRC^b CBNPC^b	[23] [33] [40] [43]
KRAS	Mutations GDF	MAPK/ERK	A	MC CTP CCR^b CBNPC^b LTL	[23] [33] [40] [43] [45]
KRAS	Amplification	MAPK/ERK	A	CCR^b	[39]
CCND1	Amplification	MAPK/ERK	P	MC	[16]
NF1	Mutations PDF	MAPK/ERK	P	MC	[15]
NF1	Mutations PDF	MAPK/ERK	A	LTL Gliomes	[46] [50]
CDKN2A	Perte	MAPK/ERK	A	MC	[23]
CDKN2A	Perte	MAPK/ERK	P	CTP	[28]
MITF	Amplification	MAPK/ERK	A	MC	[14]
MITF	Forte ou faible expression	MAPK/ERK	P	MC	[20]
DUSP4	Perte	MAPK/ERK	A	MC	[23]
DUSP4	Sous-expression	MAPK/ERK	A	MC	[23]
PIK3CA	Mutations GDF	PI3K/AKT	P et A	MC	[14, 23]
PIK3CA	Mutations GDF	PI3K/AKT	P	CTP	[29]
PIK3R1/2	Mutations PDF	PI3K/AKT	P et A A	MC CCR^b	[14, 23] [40]
AKT1/3	Mutations GDF	PI3K/AKT	A	MC	[23]
PTEN	Perte ou mutations PDF	PI3K/AKT	P et A A A	MC CBNPC^b Gliomes	[14, 18, 23] [43] [50]
MET	Amplification	MAPK/ERK PI3K/AKT	A	CCR^b	[40]
IRS1	Mutation GDF	MAPK/ERK PI3K/AKT	A	LTL	[46]
CBL	Mutation GDF	MAPK/ERK PI3K/AKT	A	Gliomes	[50]
RAC1	Mutations GDF	Autre Plasticité	P	MC	[14]
MCL1	Amplification	Autre	P	CTP	[28]

*Mécanismes de régulation transcriptionnelle, post-transcriptionnelle ou épigénétique*
MAP3K8	Surexpression	MAPK/ERK	P¹ et A	MC	[17, 23]
CDK4	Surexpression	MAPK/ERK	A	CBNPC^b	[42]
EGFR	Surexpression	MAPK/ERK PI3K/AKT	P	CCR	[36]
EGFR	Surexpression	MAPK/ERK PI3K/AKT	A	MC CBNPC^a	[23] [55]
Autres gènes de RTK	Surexpression	MAPK/ERK PI3K/AKT	A	MC	[23]
Autres gènes de RTK	Surexpression	MAPK/ERK PI3K/AKT	P	CTP	[31, 32]

*Autres mécanismes*
Réactivation de l’EGFR par rétroaction		MAPK/ERK	P	CTP CCR	[30] [37]
Sécrétion de HGF par le stroma		MAPK/ERK PI3K/AKT	P	MC	[22]
Matrice extracellulaire^a		Autre	P	MC	[21]
Régulation par MITF		Plasticité	A	MC	[23]
Activation de WNT/β-caténine ou de YAP/TAZ		Plasticité	A	MC	[23]
Reprogrammation métabolique^a		Plasticité	A	MC	[24–26]

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