Figure 2.

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Mécanismes d’activation et de régulation de l’inflammasome NLRP3 par les protéines du SARS-CoV-2. La protéine Spike permet de générer, d’une part, le signal de priming en se fixant au TLR4 (Toll-like receptor 4) et, d’autre part, le signal d’activation en se liant à la fois au TLR4 et à son récepteur ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) pour permettre la formation de l’inflammasome NRLP3 (nucleotide-binding, LRR and PYD domains-containing protein 3). La séquence riche en GU (guanine, uracile) de l’ARN codant la protéine Spike est reconnue par le TLR8 (Toll-like receptor 8), et induit la transcription des gènes impliqués dans la signalisation de l’inflammasome NLRP3 en activant la voie de signalisation Myd88 (myeloid differentiation primary response 88). L’activation du TLR8 induit aussi une activation alternative de l’inflammasome NLRP3, impliquant la caspase-8, RIPK (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase) 1 et RIPK3. La viroporine E et la protéine 8b du virus interagissent avec le réticulum endoplasmique (RE) et provoquent, respectivement, un efflux de calcium du RE et un stress. Comme la protéine N, la protéine 8b peut aussi interagir directement avec NLRP3 et l’activer. La viroporine 3a provoque un efflux de potassium (K+) dans la cellule responsable de l’activation de l’inflammasome NLRP3. Deux protéines du SARS-CoV-2 modulent négativement l’activation de NLRP3 : la protéine N, qui se lie à la gasdermine D (GSDMD), empêchant son activation, et NSP5 (nonstructural protein 5) qui clive la GSDMD, inhibant son ancrage dans la membrane plasmique. Les composants du SARS-CoV-2 sont indiqués en rouge. ASC : apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain ; GSDMD-N : domaine N-terminal de la gasdermine D ; IL-1β : interleukine 1β ; IL-18 : interleukine 18 ; NF-κB : nuclear factor kappa-B. Pro-IL-1 β : précurseur de l’interleukine 1β.
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