Mécanisme de stimulation de l’immunité anti-cancéreuse par les inhibiteurs de PARP dans les cellules tumorales comportant des défauts des voies de réparation de l’ADN. Les cellules cancéreuses ayant un système fonctionnel de réparation de leur ADN (telles que les cellules ERCC1-WT et BRCA1-REV) réparent efficacement les lésions créées à la suite de dommages à l’ADN. Lorsque l’exposition à un PARPi crée une lésion (par exemple une cassure double-brin consécutive au blocage d’une fourche de réplication), la portion d’ADN lésée est excisée par ERCC1, puis réparée par la recombinaison homologue qui fait intervenir BRCA1 : la réplication de l’ADN peut alors reprendre. Les lésions résiduelles non réparées sont associées à un taux minimal d’ADN cytosolique, insuffisant pour déclencher la cascade de signalisation de la voie cGAS/STING. A l’inverse, les cellules comportant des défauts des voies de réparation de l’ADN (telles que les cellules ERCC1-KO et BRCA1-MUT) sont incapables de réparer correctement les lésions créées à la suite de dommages à l’ADN. Dans les cellules déficientes en ERCC1, l’exposition aux PARPi crée des lésions de l’ADN qui ne peuvent pas être correctement excisées, ce qui empêche l’action des protéines de la recombinaison homologue. Dans les cellules déficientes en BRCA1, ce sont plusieurs étapes de la recombinaison homologue qui sont invalidées. Dans les deux cas, le nombre accru de fourches de réplication bloquées cause une accumulation de cassures double-brins de l’ADN non réparées, qui finissent par provoquer la formation de micronoyaux et de fragments d’ADN cytosoliques en grande quantité. Ces fragments sont détectés par cGAS, ce qui active la cascade de signalisation STING/pTBK1/pIRF3/pNF-κB, et induit une réponse interféron de type I associée à la sécrétion de cytokines chimiotactiques, comme CCL5. BRCA1, breast cancer 1 ; CCL5, C-C motif chemokine ligand 5 ; cGAS, cyclic GMP-AMP synthase ; ERCC1, excision repair cross-complementation group 1 ; PARPi, poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors ; pTBK1, phosphorylated TANK-binding kinase 1 ; pIRF3, phosphorylated interferon regulatory factor 3 ; pNF-κB, phosphorylated nuclear factor-kappa B ; STING, stimulator of interferon genes.