La Reptine régule la signalisation mTOR et le métabolisme glucido-lipidique dans le foie. A. Sur la partie supérieure : dans le foie, l’expression normale de la Reptine, au sein du complexe R2TP - le complexe R2TP contient quatre protéines : deux ATPases AAA⁺ très similaires entre elles, RVB1 et RVB2 (connues sous les nom de Pontine et Reptine) et un hétérodimère formé des protéines RPAP3 (RNA polymerase II -associated protein 3) et PIH1D1 (PIH1 domain-containing protein 1) -, permet l’assemblage et la stabilité de la protéine mTOR (mammalian target of rapamycine) et du complexe mTORC1. En présence d’insuline, il y a activation du complexe mTORC1 et de ses cibles, telles que SREBP1C (sterol regulatory element-binding protein-1C) qui va activer la synthèse des lipides. Le complexe mTORC2 est également activé par l’insuline et permet l’activation complète d’AKT (protein kinase B) par phosphorylation sur la sérine 473 (S473), entraînant la phosphorylation de FoxO (Forkhead box O protein) et donc l’inhibition de la néoglucogenèse. Toutefois, il existe des rétrocontrôles négatifs freinant l’activité de mTORC2 via notamment S6K (ribosomal protein S6 kinase). Sur la partie inférieure : en l’absence de Reptine ou après inhibition de son activité ATPase, il y a une forte déplétion de la protéine mTOR. L’activité du complexe mTORC1 et de ses cibles en aval est ainsi fortement inhibée, menant donc à une inhibition de la synthèse des lipides. Cependant, de façon surprenante, l’activité du complexe mTORC2 et de ses cibles en aval est augmentée et conduit à un renforcement de l’inhibition de la néoglucogenèse. Cet effet différentiel de l’inhibition de Reptine sur les complexes mTORC1 et mTORC2 peut s’expliquer notamment par la perte du rétrocontrôle négatif de S6K sur mTORC2. B. Sur la partie supérieure : avec une alimentation riche en graisses, les souris « sauvages » (WT : wild type) développent une obésité associée à une résistance à l’insuline, qui se traduit par une hyperglycémie, une hyperlipidémie et une augmentation de la masse du tissu adipeux (TA). Dans le foie, la conséquence de l’obésité est une résistance sélective à l’insuline conduisant à une stéatose hépatique avec une accumulation de triglycérides hépatiques et à une augmentation de la production hépatique de glucose. Sur la partie inférieure : quand on supprime l’expression de la Reptine (knock out Reptin) dans le foie des souris obèses recevant une alimentation riche en graisses, on supprime complètement les phénotypes pathologiques en seulement 15 jours. En effet, le poids total de la souris ainsi que la masse graisseuse sont diminués. La tolérance au glucose, la glycémie, la triglycéridémie et la cholestérolémie sont restaurées à la normale. Enfin, la stéatose hépatique est supprimée et le niveau de triglycérides hépatiques revient à la normale. Hsp90 : heat shock protein 90 ; mLST8 : mTOR-associated protein, LST8 homolog, également dénommée mammalian lethal with SEC13 protein 8 ; NAFLD : non alcoholic fatty liver disease ; Raptor : regulatory-associated protein of mTOR ; SREBP1 : sterol regulatory element-binding protein 1 ; Tel2 : orthologue de CLK2/Clk-2/Rad-5 ; TG : triglygérides.