Interactions entre la voie WNT/β-caténine et la glycolyse aérobie dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans la SLA, les mutations dans les gènes codant la SOD1 (superoxyde dismutase) activent la voie WNT. Ce mécanisme retrouvé dans les astrocytes et la microglie, l’est également dans les modèles de SLA C9orf2 [49] et TP-43 [50]. Les ligands WNT lient les récepteurs FZD et LRP-5,-6 (low-density lipoprotein-related receptor-5, -6) pour initier sa phosphorylation et l’activation du complexe Axine/APC(adenomatous polyposis coli)/GSK-3 beta (bêta glycogène synthase kinase 3). La phosphorylation de la β-caténine est ainsi inhibée et empêche sa dégradation dans le protéasome. La β-caténine s’accumule dans le cytosol puis est transloquée dans le noyau. La transcription des gènes contrôlant les enzymes glycolytiques (PDK, LDH-A, PKM2, MCT-1) est ainsi initiée. Le MCT-1 favorise l’élimination du lactate hors de la cellule. La voie WNT/β-caténine stimule l’activation des récepteurs tyrosine kinase (RTK). L’activation de la voie PI3K/Akt augmente le métabolisme du glucose en induisant l’activation de HIF-1alpha, ce qui supprime l’entrée de glucose dans le cycle des TCA. L’augmentation de l’activité de HIF-1alpha accroit l’expression des enzymes glycolytiques (HK, PKM2, LDH-A) et des transporteurs de glucose Glut. Une glycolyse aérobie élevée est ainsi observée avec une augmentation de la production de lactate et une diminution de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L’activation de la LDH-A, induite par l’HIF-1alpha, entraîne la transformation du pyruvate cytoplasmique, puis la formation en lactate. La PDK inhibe le complexe PDH dans les mitochondries, de sorte que le pyruvate ne plus entrer dans le cycle des TCA et être converti en acétyl-CoA. La PKM2 activée est transportée vers le noyau, par l’action de Pin1, puis se lie à la β-caténine pour induire l’expression de c-Myc qui, à son tour, active l’expression de Glut, PKM2 et LDH-A, ce qui entretient la glycolyse aérobie. LDH-A : lactate déshydrogénase A; PDK : pyruvate déshydrogénase kinase; PKM2 : pyruvate kinase M2; MCT-1 : mono-carboxylate transporter 1; PI3K/Akt : phosphatidylinositol 3 kinase/protéine kinase B; HIF-1alpha : hypoxic inductible factor; TCA : tricaboxylic acid; Pin1 : peptidyl-prolyl isomérase 1.