Dérégulation de l’expression des sous-unités Nav1.5 et Navβ4 dans les cellules cancéreuses mammaires et ses conséquences sur l’invasivité cellulaire. A. L’échangeur NHE1 (sodium/hydrogen exchanger 1) est exprimé au pôle basolatéral des cellules épithéliales polarisées. Il est quiescent et n’est activé que lors d’une diminution du pH intracellulaire. Les cellules épithéliales normales expriment fortement la sous-unité Navβ4, mais pas la sous-unité principale Navα du canal sodique. B. 1. NHE1 est exprimé au front de migration et dans les invadopodes des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses expriment de façon aberrante la sous-unité principale Nav1.5 qui active NHE1 par modulation allostérique. NHE1 présente alors une activité constitutive générant un efflux de protons vers le milieu extracellulaire. La diminution du pH extracellulaire favorise l’activité des cathepsines à cystéine responsables de la dégradation de la MEC (matrice extracellulaire). Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne de la série n-3 (nommés AGPI) diminuent l’activité du complexe [Nav1.5-NHE1], la dégradation de la MEC ainsi que l’invasion mésenchymateuse. L’entrée de sodium provoquée par l’activité du canal Nav1.5 active les kinases Src qui régulent la polymérisation de l’actine. Le canal Nav1.5 favorise l’invasion mésenchymateuse, au cours de laquelle les cellules présentent une morphologie allongée, possèdent des filopodes et dégradent la MEC. 2. La perte de l’expression de la sous-unité Navβ4 entraîne une sur-activation de la GTPase RhoA et une contraction du complexe acto-myosine, se traduisant par la présence de « blebs » (protrusions membranaires sphériques dénuées d’organites et d’actine corticale) qui sont caractéristiques de l’invasion amiboïde. L’absence de la sous-unité Navβ4 ne supprime pas l’activité mésenchymateuse de Nav1.5, ce qui se traduit par un phénotype mixte (hybride) mésenchymato-amiboïde et une migration accrue. En B. 1 et 2 sont inclues des micrographies représentatives des deux types cellulaires, obtenues par microscopie électronique à balayage. Les barres d’échelle représentent 3 µm.