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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 32, Numéro 6-7, Juin–Juillet 2016
Page(s) 556 - 557
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20163206009
Publié en ligne 12 juillet 2016

Durant des années, les études cas-témoins réalisées dans le but d’identifier des facteurs de risque génétique dans la schizophrénie, à partir de « gènes candidats », ont conduit à des résultats non reproductibles du fait de l’absence de rigueur statistique, notamment de la non prise en compte des tests multiples réalisés. En 2014, le Psychiatric genomics consortium (PGC) constitué par plusieurs dizaines d’équipes internationales a réuni une population d’environ 35 000 patients et 45 000 témoins à partir desquels a été menée une étude d’association à l’échelle, du génome (genome-wide association study, GWAS) [1]. Ce type d’étude explore, sans hypothèse a priori, les associations relevées avec des variants fréquents (en pratique, avec une fréquence de l’allèle mineur supérieure à 5 %) répartis sur l’ensemble des chromosomes. Compte tenu de l’existence de blocs haplotypiques, où ces variants sont en déséquilibre de liaison, on considère que la plupart des régions chromosomiques où sont présents des variants fréquents montrant une association avec la maladie, peuvent être détectées avec une bonne fiabilité par ces approches en génotypant quelques centaines de milliers de variants seulement. En outre, les résultats peuvent être efficacement corrigés pour les tests multiples effectués avec, en corollaire, la nécessité de disposer de tailles d’échantillon très importantes pour parvenir à franchir le seuil de significativité genome-wide. Dans le cas présent, 108 locus associés à la schizophrénie ont été mis en évidence. Identifier une région avec un signal d’association positif n’équivaut toutefois pas à identifier un gène responsable. Dans 10 cas seulement, ce signal a pu être attribué à un variant non synonyme exonique (intéressant un exon). Dans les autres cas le signal était localisé hors des régions codantes, parfois à grande distance de gènes connus, suggérant que les variants détectés par GWAS affectent plus volontiers la régulation de l’expression génique plutôt que la structure protéique. Pour rendre les choses plus complexes encore, plusieurs signaux étaient souvent présents au sein d’une même région, rendant impossible de décider lequel sous-tendait l’effet biologique.

Pour commencer à avancer sur ces questions, Saker et ses collaborateurs [2] ont concentré leurs efforts sur la région donnant le signal d’association le plus fort, une région de 3,6 mégabases située sur le chromosome 6 et correspondant au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ils ont montré qu’au sein de cette région contenant notamment les gènes HLA (human leukocyte antigen) hautement polymorphes, l’essentiel du signal était concentré autour des 2 gènes, C4A et C4B, codant le facteur 4 du complément. Cette microrégion est elle-même fort complexe puisque C4A et C4B varient en nombre de copies et existent en version courte ou longue, en raison de la présence, ou non, d’une insertion rétrovirale (HERV, human endogenous retroviruses) dans leur partie non codante. Cette insertion modifie l’expression du gène. Cependant, Sekar et ses collaborateurs sont parvenus à démêler cet écheveau en reliant ces caractéristiques structurales à des niveaux d’expression des gènes. Ils ont ensuite montré que différents niveaux de risque pour la schizophrénie étaient liés à différentes combinaisons entre le nombre de copies de C4 et le statut HERV : globalement, plus le niveau prédit d’expression de C4A est haut, plus le risque croît.

Une explication physiopathologique ?

C4 est un constituant de la cascade du complément qui permet au système immunitaire inné de reconnaître débris cellulaires et pathogènes. Il est exprimé, en particulier, dans les astrocytes et les neurones. Du fait de sa localisation dans les synapses, il a été suggéré qu’il joue, au cours du développement, un rôle physiologique dans le processus d’élagage des synapses permettant l’élimination de celles sous-utilisées. Pour tester cette hypothèse, Sekar et ses collaborateurs ont étudié un modèle de souris déficiente pour C4. Il faut noter à ce propos, que si chez l’homme, 2 gènes, C4A et C4B, sont responsables de l’activation du facteur C3, permettant à ce dernier de se lier à ses cibles et de promouvoir leur phagocytose, un seul gène C4 existe chez les rongeurs. Avec cette limitation, Sekar et ses collaborateurs ont pu montrer que les souris déficientes pour C4 ont un élagage synaptique réduit durant la maturation de leurs circuits neuronaux. À l’inverse, le facteur C4 est régulé positivement durant les périodes d’élagage. Ils spéculent alors que chez les patients, l’expression augmentée de C4A conduirait à un excès néfaste d’élagage.

Les auteurs relient ces faits aux multiples travaux ayant documenté, chez des patients schizophrènes, un amincissement anormal du cortex associatif1 sans qu’il n’y ait de perte cellulaire, ainsi qu’une diminution du nombre de synapses sur les neurones pyramidaux. Ils soulignent que, chez l’homme, la période cruciale pour l’élagage se situe durant l’adolescence et chez l’adulte jeune, ce qui corrèle avec l’âge de survenue de la schizophrénie. Évidemment, tout ceci demande confirmation mais impulsera sans nul doute des recherches visant à mieux comprendre cet aspect de la maturation neuronale.

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concer- nant les données publiées dans cet article.


1

Le cortex associatif est un ensemble de régions cérébrales qui interviennent dans le traitement des informations complexes.

Références

  1. Schizophrenia working group of the psychiatric genomics consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 2014 ; 511 : 421–427. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  2. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature 2016 ; 530 : 177–183. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)

© 2016 médecine/sciences – Inserm

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