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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 32, Numéro 1, Janvier 2016
Origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD), environnement et épigénétique
Page(s) 81 - 84
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20163201013
Publié en ligne 5 février 2016

© 2016 médecine/sciences – Inserm

Programmation du tissu adipeux : les principaux acteurs

Les changements de mode de vie, comme le suivi d’un régime obésogène et le manque d’activité physique, sont la principale cause de l’obésité mondiale et des pathologies qui y sont associées. Des études épidémiologiques ont initialement montré qu’un retard de croissance intra-utérin, conduisant à un petit poids de naissance, est associé à une prédisposition à l’adiposité à l’âge adulte [1]. Plus récemment, des données cliniques montrent une corrélation étroite entre, d’une part, l’obésité maternelle et/ou le diabète gestationnel (conduisant parfois à une macrosomie1), la surnutrition des nouveau-nés et une croissance post-natale accélérée et, d’autre part, un risque accru de la descendance à l’obésité. Cette empreinte nutritionnelle met en lumière le rôle clé de l’inadéquation entre l’environnement nutritionnel pré- et postnatal et la programmation de l’obésité [2]. De nombreuses études réalisées chez l’animal ont confirmé que le tissu adipeux est une cible privilégiée de la programmation résultant d’un déséquilibre nutritionnel périnatal.

Plusieurs types de tissu adipeux, qui ont des origines cellulaires différentes, coexistent chez les mammifères [13] (). Le tissu adipeux blanc participe au stockage de l’énergie sous forme de triglycérides. Lors d’un besoin énergétique, les triglycérides sont en effet hydrolysés par lipolyse, sous le contrôle du système nerveux sympathique (Figure 1). L’expansion du tissu adipeux blanc, pré-requis de l’obésité, dépend de deux mécanismes : (1) l’adipogenèse, un processus par lequel des préadipocytes se différencient, à partir de cellules souches, en adipocytes (prolifération ou hyperplasie), par activation de facteurs de transcription adipogéniques (C/EBPα, β, γ [CCAAT-enhancer-binding proteins alpha, beta, gamma], PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor gamma]) et d’enzymes lipogéniques (ACC [acétyl-CoA carboxylase], FAS [fatty acid synthase]) ; et (2) la lipogenèse, impliquant la synthèse de triglycérides dans des adipocytes préexistants (hypertrophie) (Figure 1). Les tissus adipeux brun et beige partagent des caractéristiques similaires mais ils sont spécialisés dans la dissipation de l’énergie par production de chaleur. En plus de son rôle dans la lipolyse et la thermogenèse, le système nerveux sympathique inhibe également la prolifération des préadipocytes.

(→) Voir la Nouvelle de A. Bouloumié et al., m/s n° 2, février 2009, page 123

thumbnail Figure 1.

Cibles de la programmation du tissu adipeux chez la descendance suite à une malnutrition maternelle. Les triglycérides circulent dans le sang sous forme de lipoprotéines. Les acides gras non estérifiés (AGNE) diffusant dans les adipocytes, proviennent du clivage des lipoprotéines sous l’action de la lipoprotéine lipase (LPL). Les AGNE sont ré-estérifiés sous forme de triglycérides, nécessitant des intermédiaires du métabolisme du glucose. Les AGNE peuvent aussi provenir de la lipogenèse de novo sous l’action d’enzymes lipogéniques (acétyl-CoA carboxylase [ACC] et fatty acid synthase [FAS]). La lipolyse, c’est-à-dire le clivage des triglycérides sous forme d’AGNE, est dépendante de l’activité du système nerveux sympathique via un récepteur noradrénergique (Rβ). Les AGNE diffusent dans la circulation (tissu adipeux blanc) ou sont utilisés par l’adipocyte pour alimenter la thermogenèse (tissu adipeux brun). En plus de son rôle dans la lipolyse et la thermogenèse, le système nerveux sympathique inhibe la prolifération des préadipocytes. La leptine agit via son récepteur et la voie JAK2/STAT3, pour activer l’adipogenèse en promouvant la différenciation des préadipocytes par activation de facteurs adipogéniques (C/EBPα [CCAAT-enhancer-binding protein alpha], β, γ, PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor gamma]). Au niveau des adipocytes matures, la leptine a un effet anti-lipogénique en inhibant l’activité des enzymes lipogéniques (en particulier FAS). L’insuline active également l’adipogenèse via son récepteur et la voie IRS (insulin receptor substrate)/PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt (protein kinase B). Au niveau des adipocytes matures, elle favorise la lipogenèse en activant l’activité de la LPL, du transport du glucose via le transporteur GLUT4 (glucose transporter 4) et des enzymes lipogéniques. Elle a également une action anti-lipolytique. Les glucocorticoïdes se lient sur des récep teurs intracellulaires (récepteurs aux glucocorticoïdes GR et/ou récepteurs aux minéralocorticoïdes MR) pour activer l’adipogenèse et la lipogenèse. Ces mécanismes sont dus à une augmentation des glucocorticoïdes circulants et/ou une augmentation de l’enzyme 11β-HSD1 (11β-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1) qui amplifie l’action locale des glucocorticoïdes, en convertissant les métabolites inactifs (11-déhydrocorticostérone, 11DHC) en corticostérone biologiquement active (chez les rongeurs), ou la cortisone inactive en cortisol active (chez l’homme). L’enzyme 11β-HSD2 (11β-HSD type 2) qui dégrade les glucocorticoïdes actifs en métabolites inactifs est également présente dans le tissu adipeux. Ainsi, un déséquilibre nutritionnel durant la période périnatale programme une activation de l’adipogenèse (hyperplasie) et de la lipogenèse (hypertrophie), une diminution de la lipolyse et de la thermogenèse, ainsi qu’une inflammation du tissu adipeux prédisposant la descendance à l’obésité.

La période de développement du tissu adipeux est différente selon les espèces. Chez les rongeurs, l’adipogenèse s’établit principalement pendant la lactation tandis que chez les mammifères supérieurs (ovins et primates), elle a lieu essentiellement avant la naissance. En dépit d’une différence des fenêtres de vulnérabilité et d’une grande variété des paradigmes nutritionnels périnataux, des mécanismes communs de programmation du tissu adipeux ont été décrits chez les mammifères [3].

La nutrition périnatale influence l’adiposité tout au long de la vie

Un statut nutritionnel et métabolique inadéquat de la mère promeut une expansion du tissu adipeux des descendants

Le fœtus/nouveau-né exposé à une malnutrition, une hyperglycémie et/ou une hyperinsulinémie (en cas de diabète gestationnel) périnatale présente une activation de l’adipogenèse et de la lipogenèse conduisant à l’hypertrophie de leurs adipocytes [4, 5]. Une surnutrition pendant la période de lactation (par modification de la composition ou de la quantité du lait) et/ou après le sevrage exacerbe l’adiposité à l’âge adulte, illustrant ainsi les effets délétères d’une croissance post-natale accélérée [6].

L’activité du système nerveux sympathique du tissu adipeux est programmée chez la descendance

Chez les rongeurs, la descendance de mères ayant subi une dénutrition périnatale présente un retard de différenciation des adipocytes du tissu adipeux blanc, favorisant l’apparition d’adipocytes beiges et promouvant possiblement la thermogenèse via l’activation du système nerveux sympathique [7]. À l’âge adulte, la réduction de l’activité du système nerveux sympathique, induite par un régime hypocalorique durant la gestation, serait à l’origine de l’accumulation du tissu adipeux blanc observée chez la descendance [8].

Le tissu adipeux de la descendance présente un état pro-inflammatoire

Chez les rongeurs et le mouton, la descendance ayant subi, durant la période périnatale, une malnutrition présente une augmentation de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α [tumor necrosis factor], IL[interleukine]6) circulantes et dans le tissu adipeux blanc, due, en partie, à une infiltration accrue de macrophages dans ce tissu. Cet état pro-inflammatoire participerait à la mise en place d’une résistance à l’insuline avant même l’établissement d’une obésité avérée [6].

La sensibilité du tissu adipeux aux glucocorticoïdes est modifiée chez la descendance

Une activation de l’axe corticotrope qui se traduit par des taux circulants de glucocorticoïdes élevés, est notable chez la descendance de mères ayant subi une malnutrition périnatale. Une augmentation de la sensibilité du tissu adipeux blanc aux glucocorticoïdes, qui sont des facteurs adipogéniques liés aux réponses au stress, est également observée chez cette descendance, renforçant ainsi l’idée qu’une mauvaise adaptation au stress pourrait promouvoir l’obésité [6] (Figure 1).

Les mécanismes de programmation du tissu adipeux

Des études réalisées chez l’animal ont permis d’apporter quelques éléments de réponse à des questions portant sur les mécanismes de la programmation du tissu adipeux : Quels sont les mécanismes moléculaires et épigénétiques qui conduisent (1) à des répercussions métaboliques similaires, en dépit de paradigmes nutritionnels différents, voire opposés (dénutrition versus surnutrition) ; (2) à une sensibilité différentielle à la nutrition maternelle en fonction de la localisation des dépôts graisseux et du sexe de la descendance ; (3) à une héritabilité transgénérationnelle de l’adiposité [3] ?

Des concentrations périnatales inappropriées d’hormones prédisposent à l’obésité chez la descendance

Une exposition à une concentration inappropriée d’hormones telles que la leptine, l’insuline, ou des glucocorticoïdes, durant les fenêtres clés du développement, prédispose la descendance à l’obésité. En effet, outre leur rôle comme facteurs trophiques dans la mise en place des réseaux neuronaux hypothalamiques impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergétique (dont l’activité du système nerveux sympathique) (), ces hormones sont connues pour moduler directement l’adipogenèse et la lipogenèse au niveau adipocytaire [9] (Figure 1).

(→) Voir la Synthèse de P. Chavatte-Palmer et al., page 57 de ce numéro

Les déséquilibres nutritionnels périnataux programment l’expression du génome par des mécanismes épigénétiques

La descendance de mères qui ont été nourries avec un régime appauvri en protéines au cours de la période périnatale présente une hypométhylation du promoteur du gène codant la leptine [10] () et une augmentation du miARN-483-3-p qui module l’expression de la protéine GDF3 (growth differentiation factor 3) impliquée dans la différenciation des adipocytes [11]. Au contraire, la descendance de mères obèses présente, elle, une modification de l’activité transcriptionnelle de facteurs adipogéniques (C/EBPβ, PPARγ) et de la leptine, qui est associée à des changements du niveau de méthylation des îlots CpG2 de séquences régulant l’expression des gènes, et de marques d’histones pertinentes [6, 12].

(→) Voir la Synthèse de P. Chavatte-Palmer et al., page 57 de ce numéro

Conclusion

Bien que les mécanismes restent encore obscurs, l’empreinte nutritionnelle qui prédispose la descendance à l’obésité, semble perdurer à travers les générations suivantes. Un meilleur suivi de l’alimentation et de l’activité physique de la mère pendant la grossesse et durant l’allaitement pourrait en partie « déprogrammer » l’obésité chez ses descendants.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

Poids de naissance d’un bébé à terme supérieur à 4 kg.

2

Parties d’un brin d’ADN dans lesquelles la concentration de dinucléotides cytosine-guanine est plus élevée, jouant un rôle dans la régulation de l’expression génétique.

Références

  1. Ravelli AC, van Der Meulen JH, Osmond C, et al. Obesity at the age of 50 y in men and women exposed to famine prenatally. Am J Clin Nutr 1999 ; 70 : 811–816. [PubMed] (Dans le texte)
  2. Gluckman PD, Hanson MA, Beedle AS, Spencer HG. Predictive adaptive responses in perspective. Trends Endocrinol Metab 2008 ; 19 : 109–110. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  3. Lukaszewski MA, Eberlé D, Vieau D, Breton C. Nutritional manipulations in the perinatal period program adipose tissue in offspring. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013 ; 305 : E1195–E1207. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  4. Lukaszewski MA, Mayeur S, Fajardy I, et al. Maternal prenatal undernutrition programs adipose tissue gene expression in adult male rat offspring under high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab 2011 ; 301 : E548–E559. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  5. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, et al. Maternal obesity enhances white adipose tissue differentiation and alters genome-scale DNA methylation in male rat offspring. Endocrinology 2013 ; 154 : 4113–4125. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  6. Boullu-Ciocca S, Achard V, Tassistro V, et al. Postnatal programming of glucocorticoid metabolism in rats modulates high-fat diet-induced regulation of visceral adipose tissue glucocorticoid exposure and sensitivity and adiponectin and proinflammatory adipokines gene expression in adulthood. Diabetes 2008 ; 57 : 669–677. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  7. Delahaye F, Lukaszewski MA, Dutriez-Casteloot I, et al. Maternal perinatal undernutrition programs a brown-like phenotype of gonadal white fat in male rat at weaning. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010 ; 299 : R101–R110. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  8. García AP, Palou M, Sánchez J, et al. Moderate caloric restriction during gestation in rats alters adipose tissue sympathetic innervation and later adiposity in offspring. PLoS One 2011 ; 6 : e17313. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  9. Breton C. The hypothalamus-adipose axis is a key target of developmental programming by maternal nutritional manipulation. J Endocrinol 2013 ; 216 : R19–R31. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  10. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, et al. Perinatal undernutrition affects the methylation and expression of the leptin gene in adults: implication for the understanding of metabolic syndrome. FASEB J 2011 ; 25 : 3271–3278. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  11. Ferland-McCollough D, Fernandez-Twinn DS, Cannell IG, et al. Programming of adipose tissue miR-483-3p and GDF-3 expression by maternal diet in type 2 diabetes. Cell Death Differ 2012 ; 19 : 1003–1012. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  12. Masuyama H, Hiramatsu Y. Effects of a high-fat diet exposure in utero on the metabolic syndrome-like phenomenon in mouse offspring through epigenetic changes in adipocytokine gene expression. Endocrinology 2012 ; 153 : 2823–2830. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
  13. Bouloumié A, Sengenès C, Galitzky J. Les progéniteurs adipeux blancs et bruns : pourra-t-on transformer la fourmi en cigale ? Med Sci (Paris) 2009 ; 25 : 123–125. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] (Dans le texte)

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Cibles de la programmation du tissu adipeux chez la descendance suite à une malnutrition maternelle. Les triglycérides circulent dans le sang sous forme de lipoprotéines. Les acides gras non estérifiés (AGNE) diffusant dans les adipocytes, proviennent du clivage des lipoprotéines sous l’action de la lipoprotéine lipase (LPL). Les AGNE sont ré-estérifiés sous forme de triglycérides, nécessitant des intermédiaires du métabolisme du glucose. Les AGNE peuvent aussi provenir de la lipogenèse de novo sous l’action d’enzymes lipogéniques (acétyl-CoA carboxylase [ACC] et fatty acid synthase [FAS]). La lipolyse, c’est-à-dire le clivage des triglycérides sous forme d’AGNE, est dépendante de l’activité du système nerveux sympathique via un récepteur noradrénergique (Rβ). Les AGNE diffusent dans la circulation (tissu adipeux blanc) ou sont utilisés par l’adipocyte pour alimenter la thermogenèse (tissu adipeux brun). En plus de son rôle dans la lipolyse et la thermogenèse, le système nerveux sympathique inhibe la prolifération des préadipocytes. La leptine agit via son récepteur et la voie JAK2/STAT3, pour activer l’adipogenèse en promouvant la différenciation des préadipocytes par activation de facteurs adipogéniques (C/EBPα [CCAAT-enhancer-binding protein alpha], β, γ, PPARγ [peroxisome proliferator-activated receptor gamma]). Au niveau des adipocytes matures, la leptine a un effet anti-lipogénique en inhibant l’activité des enzymes lipogéniques (en particulier FAS). L’insuline active également l’adipogenèse via son récepteur et la voie IRS (insulin receptor substrate)/PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt (protein kinase B). Au niveau des adipocytes matures, elle favorise la lipogenèse en activant l’activité de la LPL, du transport du glucose via le transporteur GLUT4 (glucose transporter 4) et des enzymes lipogéniques. Elle a également une action anti-lipolytique. Les glucocorticoïdes se lient sur des récep teurs intracellulaires (récepteurs aux glucocorticoïdes GR et/ou récepteurs aux minéralocorticoïdes MR) pour activer l’adipogenèse et la lipogenèse. Ces mécanismes sont dus à une augmentation des glucocorticoïdes circulants et/ou une augmentation de l’enzyme 11β-HSD1 (11β-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1) qui amplifie l’action locale des glucocorticoïdes, en convertissant les métabolites inactifs (11-déhydrocorticostérone, 11DHC) en corticostérone biologiquement active (chez les rongeurs), ou la cortisone inactive en cortisol active (chez l’homme). L’enzyme 11β-HSD2 (11β-HSD type 2) qui dégrade les glucocorticoïdes actifs en métabolites inactifs est également présente dans le tissu adipeux. Ainsi, un déséquilibre nutritionnel durant la période périnatale programme une activation de l’adipogenèse (hyperplasie) et de la lipogenèse (hypertrophie), une diminution de la lipolyse et de la thermogenèse, ainsi qu’une inflammation du tissu adipeux prédisposant la descendance à l’obésité.

Dans le texte

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