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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 32, Numéro 1, Janvier 2016
Origine développementale de la santé et des maladies (DOHaD), environnement et épigénétique
Page(s) 110 - 115
Section Prix Nobel 2015
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20163201018
Publié en ligne 5 février 2016

© 2016 médecine/sciences – Inserm

La recherche d’un antiparasitaire

Satoshi Ōmura

Satoshi Ōmura, microbiologiste travaillant dans un centre universitaire de recherche à Tokyo (Kitasato Institute, dont il dépend toujours), s’intéresse dès le début des années 1970 aux propriétés des substances produites par des bactéries filamenteuses du genre Streptomyces, saprophytes du sol. Il cherche à isoler des antibiotiques et commence à identifier, dans les produits de fermentation de bouillons de culture de ces bactéries, des molécules de la famille des lactones macrocycliques. Afin d’assurer un éventuel développement de ces produits, il engage dès 1973 un accord de collaboration avec le centre de recherche thérapeutique du laboratoire Merck Sharp & Dohme (MSD) à Rahway, aux États-Unis, centre que dirige William Campbell. Satoshi Omura adresse à MSD de nombreuses souches de Streptomyces, et les composés isolés sont criblés dans des modèles animaux à la recherche d’activité anti-infectieuse/antiparasitaire. En 1979, trois publications dans un numéro d’Antimicrobial Agents and Chemotherapy [13] font le point sur l’identification de l’avermectine B1 isolée de l’une des espèces de Streptomyces transmise à MSD, S. avermitilis, et son activité antiparasitaire sur plusieurs nématodes du mouton, de bovins et du chien. Dans l’année qui suit, la préparation d’un 22,23-dihydroavermectin B1, qui sera nommé ivermectine (Figure 1), est obtenue. Il s’avèrera plus efficace sur les nématodes et les arthropodes parasites du bétail et possède une excellente marge de tolérance. Son mode d’action est identifié [4] : il présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorure entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire par le neuromédiateur acide γ-amino-butyrique (GABA), résultant en une paralysie neuromusculaire. L’ivermectine obtient une autorisation de mise sur le marché en médecine vétérinaire en 1981.

thumbnail Figure 1.

Structure de l’ivermectine, obtenue par modification du composé B1 de l’avermectine [6].

William C. Campbell

William Campbell et al. font le point en 1983 dans Science [6] sur les qualités de ce nouveau traitement antiparasitaire polyvalent et indiquent que des études précliniques sont en cours pour son utilisation chez l’homme. Les deux Nobel développeront chacun leur parcours dans deux publications de synthèse [11, 12].

L’onchocercose et l’ivermectine

Les études d’efficacité et de tolérance de l’ivermectine dans l’onchocercose humaine sont entreprises et publiées de 1982 à 1985 [5, 7, 8]. L’onchocercose est une filariose due à un ver rond parasite spécifique de l’homme, Onchocerca volvulus, vivant dans le derme. Les femelles de 50 cm de long, libres ou groupées en nodules fibreux palpables, vivent 10 à 15 ans et émettent des embryons, ou microfilaires (∼ 300 µm), mobiles dans le derme, déterminant un prurit. L’hôte intermédiaire/vecteur est un petit moucheron du genre Simulium dont les larves aquatiques se développent dans les rivières à courant rapide. Les femelles de simulie, hématophages, piquant un patient atteint d’onchocercose, ingèrent des microfilaires qui, environ 7 jours plus tard, pourront contaminer un sujet sain (Figure 2). La répartition de l’onchocercose, suivant le réseau des rivières en zone de savane, plus disséminée en forêt, touche toute l’Afrique intertropicale et équatoriale de l’Ouest (31 pays, 99 % des cas), ainsi que le Yémen et, en foyers limités aux régions côtières atlantiques, l’Amérique Latine (Brésil, Guatemala, Mexique, Venezuela) (Figure 3). Après des infections répétées, les microfilaires sont responsables d’un prurit intense provoquant des lésions cutanées, et de troubles oculaires (kératite, choriorétinite, etc.) aboutissant à la cécité, d’où le nom de «cécité des rivières» attribué à cette parasitose. En 1974, pour trois pays hyperendémiques – Ghana, Côte d’Ivoire et Burkina Faso – ayant environ 4 millions d’habitants, on comptait 400 000 patients atteints dont 40 000 aveugles (Figure 4). La prise de conscience par les instances internationales (Organisation mondiale de la santé [OMS], Programme des Nations Unies pour le développement [PNUD], Organisation des Nations Unies pour l’alimentation et l’agriculture [FAO], etc.) de ce problème majeur de santé avait abouti, en 1974, à la mise en œuvre d’un programme régional de lutte en Afrique de l’ouest (OCP), basé sur la pulvérisation dans les rivières des zones d’endémie de 7 pays, par avion ou hélicoptère, d’insecticides actifs sur les larves de simulies. Ce programme OCP de lutte antivectorielle obtint en quelques années des résultats importants dans les zones concernées : diminution majeure de la pullulation des simulies, baisse de l’incidence de l’onchocercose, permettant la réappropriation par la population de terres arables, auparavant désertées. Son extension à d’autres pays d’endémie en Afrique centrale a été programmée.

thumbnail Figure 2.

Cycle évolutif des filarioses. L’homme malade, réservoir de parasite, héberge des filaires adultes, dans le derme (Onchocerca) ou dans le système lymphatique (Wuchereria) ; les femelles adultes émettent des microfilaires, mobiles dans le derme ou dans le sang ; l’insecte hôte intermédiaire/vecteur (simulie, moustique) prélève des microfilaires lors de son repas sanguin, les transforme en larves infectantes, qui pénétreront chez un homme sain à l’occasion d’un nouveau repas sanguin (d’après D. Richard-Lenoble, © Anofel).

thumbnail Figure 3.

Répartition géographique mondiale de l’onchocercose selon les niveaux d’endémie (OMS [14]). OCP : Programme régional de lutte en Afrique de l’ouest.

thumbnail Figure 4.

Patient atteint d’onchocercose aveugle guidé par un enfant en Afrique de l’Ouest (© OMS/APOC [13]).

Simultanément, la première étude de phase 2 de l’ivermectine dans l’onchocercose, associant des chercheurs de la faculté de médecine de Dakar, d’un service de parasitologie parisien et de MSD États-Unis et France, réalisée au Sénégal, est publiée dans le Lancet en 1982 [5]. Elle étudie chez 32 hommes, porteurs de microfilaires dans la peau, sans lésion oculaire, l’activité sur la microfilarodermie de doses uniques croissantes (5, 10, 30 et 50 µg/kg) d’ivermectine contre placebo, en cross over, et observe une efficacité presque complète à 50 µg/kg, avec une bonne tolérance. Des études comparant l’ivermectine à la diéthylcarbamazine (DEC), ancien antimicrofilarien de référence, mal toléré et inefficace à moyen terme, vont être réalisées de 1983 à 1985 [7, 8], y compris chez des sujets porteurs de lésions oculaires. Elles montreront sans équivoque la supériorité de l’ivermectine en prise unique à 150 ou 200 µg/kg, avec une tolérance meilleure et une persistance de la disparition des microfilaires de la peau beaucoup plus longue que celle induite par la DEC. Cette persistance de l’absence de microfilaires pendant plusieurs mois, alors que les filaires adultes sont toujours vivantes, est attribuée à un effet embryostatique de l’ivermectine dans l’utérus des femelles d’Onchocerca. Les lésions oculaires ne sont pas aggravées par l’ivermectine, contrairement à ce qui est observé sous DEC : elles s’atténuent voire disparaissent pour la kératite ponctuée.

L’ivermectine est également efficace à 150-200 µg/kg sur les microfilaires sanguicoles d’une filariose à Loa loa sévissant en Afrique équatoriale de l’Ouest, moins rapidement et moins longtemps que dans l’onchocercose [9]. Une réserve sur la tolérance doit être cependant signalée dans les pays où coexistent onchocercose et filariose à Loa loa avec forte microfilarémie : des réactions graves dues à la lyse des microfilaires de loa (encéphalite, coma, etc.) peuvent survenir [10].

Ces résultats ont permis à MSD d’obtenir en 1987 une autorisation de traitement de l’onchocercose humaine et de mettre à disposition l’ivermectine sous le nom de Mectizan® en comprimés dosés à 3 mg. Les responsables du programme OCP décident d’ajouter à la lutte antivectorielle l’administration annuelle ou semestrielle à toute la population d’une dose de 150 à 200 µg/kg d’ivermectine pendant 10 à 15 ans. Ce traitement de masse (mass drug administration [MDA]) commence en 1989 et le laboratoire MSD décide de faire une donation du médicament à ce nouveau programme sous le contrôle d’un comité indépendant (par exemple, en 2012, le Programme de donation du Mectizan® (MDP) a expédié un total de 581 737 000 comprimés d’ivermectine à 26 pays [13]). « Le Programme OCP modifié a permis de soigner l’infection chez 40 millions de personnes, dont 600 000 ont ainsi pu être sauvées de la cécité, et de faire en sorte que 18 millions d’enfants naissent sans que pèse sur eux la menace de la maladie et de la cécité. En outre, 25 millions d’hectares de terres arables abandonnées ont été récupérés pour la construction de logements et la production agricole, ce qui permet de nourrir 17 millions de personnes par an » [14].

En 1995, le Programme africain de lutte contre l’onchocercose (APOC) est créé afin de lutter contre la maladie dans les derniers pays africains d’endémie. L’OMS est l’organisme d’exécution de l’APOC [14]. La principale stratégie nouvelle est l’administration de l’ivermectine par les agents de santé communautaires (traitement à l’ivermectine sous directives communautaires, TIDC) et, le cas échéant, de la lutte antivectorielle. Depuis 2009, l’APOC est passé de la lutte contre l’onchocercose à l’ambition de son élimination. En 2013, près de 100 millions de traitements ont été distribués dans 24 pays couverts par l’APOC où la stratégie de TIDC a été mise en œuvre, couvrant près de 60 % des besoins. Le contrôle de l’onchocercose est basé sur le traitement annuel ou semestriel des populations à risque à l’ivermectine. Cette stratégie a été efficace pour le contrôle de la maladie en tant que problème de santé publique, mais on ne savait pas si elle pourrait également éliminer l’infection et la transmission au point d’arrêter le traitement en toute sécurité. La preuve de principe a été fournie par une étude dans trois foyers hyperendémiques de l’onchocercose à transmission saisonnière, au Mali et au Sénégal, où le traitement avait été administré pendant 15 à 17 ans. À la suite de ce traitement, les taux d’infection et de transmission étaient tombés partout en-dessous des seuils postulés pour l’élimination. Le traitement a donc été arrêté dans chaque foyer. Des évaluations de suivi allant jusqu’à 5 ans après le dernier traitement n’ont montré aucun signe de recrudescence. Les résultats de cette étude ont conduit à un changement de paradigme, le passage de la lutte à l’élimination étant possible [13].

Un programme d’élimination de l’onchocercose dans les Amériques avait été créé en 1992 dans le but d’éliminer l’onchocercose et de parvenir à enrayer la transmission de la maladie d’ici 2012 grâce à un traitement semestriel d’ivermectine à grande échelle. La Colombie et l’Équateur ont pu arrêter la transmission de la maladie respectivement en 2007 et en 2009. Le Guatemala et le Mexique ont également pu enrayer la transmission en 2011 [14]. Enfin l’efficacité de l’ivermectine sur le sowda, oncodermite yéménite, ayant aussi été affirmée [15], l’OMS soutient depuis 2014 le lancement d’un programme d’élimination au Yémen, en collaboration avec le ministère de la santé, la Banque mondiale et d’autres partenaires internationaux.

La filariose lymphatique et l’ivermectine

Une autre filariose sévit dans les pays tropicaux du monde entier, la filariose lymphatique, due à plusieurs espèces, Wuchereria bancrofti, la plus répandue en Asie du Sud et du Sud-Est, en Afrique, en Amérique du Sud et en Océanie, Brugia malayi et Brugia timori en Asie du sud-Est. Les filaires adultes femelles, de grande taille (10-15 cm), vivent 5 à 10 ans dans les canaux lymphatiques, et émettent des microfilaires qui circulent dans le sang des sujets infectés. Ces microfilaires sont absorbées par des moustiques de diverses espèces qui transmettront des formes infectantes à un sujet sain (Figure 2). Les filaires adultes dans le système lymphatique déclenchent des réactions inflammatoires, des obstructions, avec lymphangites1, adénites1, hydrocèle1, un lymphœdème qui se transforme progressivement en éléphantiasis1 des membres et des organes génitaux masculins, des chyluries1 dues à des fistules lympho-pyéliques1. On évalue à 120 millions le nombre de personnes infectées dont 40 millions sont handicapées par la maladie.

Dès 1987 au Sénégal, les chercheurs qui avaient étudié les premiers l’efficacité de l’ivermectine dans l’onchocercose, publient dans le Lancet un essai, en escalade de doses, chez 16 sujets porteurs de microfilaires de W. bancrofti [16]. À 50 et 100 µg/kg, la microfilarémie est supprimée dès le 3e jour mais réapparaît au 3e mois, avec une plus forte réduction du portage chez ceux qui avaient reçu 100 µg/kg. En 1990, une étude contrôlée en Inde, publiée dans le New England Journal of Medicine, compare la DEC (6 mg/kg/jour, 12 jours) à l’ivermectine en prise unique (22 µg/kg ou 130 µg/kg) chez 40 sujets microfilarémiques [17]. Les effets indésirables observés pendant les 5 premiers jours, modérés, sont semblables dans les 3 groupes et l’efficacité, jugée sur la disparition des microfilaires, est considérée comme favorable (absence à J12, diminution nette à 6 mois) pour l’ivermectine par rapport à la DEC. Ce traitement en prise unique est donc envisageable pour contrôler la bancroftose, à l’exemple de ce qui est en cours depuis 1989 pour l’onchocercose. Deux études, conduites en Polynésie française sur des sujets porteurs de W. bancrofti variété pacifica [18], confirment l’efficacité de l’ivermectine à des doses supérieures ou égales à 100 µg/kg, mais la microfilarémie réapparaît 9 mois plus tard, en particulier chez les porteurs d’une charge microfilarienne importante. Les auteurs de ce travail concluent que deux administrations par an sont nécessaires dans un premier temps. Plusieurs recherches seront conduites sur des associations de l’ivermectine soit à la DEC [19] soit à l’albendazole, un anthelminthique polyvalent utilisé depuis des années pour les verminoses intestinales, dont le rôle dans le traitement de masse de la filariose lymphatique a été identifié [20, 21]. L’absence d’augmentation ou d’apparition d’effets indésirables de ces associations est affirmée [22]. Au total, la lutte pour l’élimination de la filariose lymphatique fait appel, selon les pays, à l’administration annuelle ou biannuelle d’ivermectine et DEC ou d’ivermectine et albendazole. Certains pensent même récemment, dans une étude en Papouasie-Nouvelle Guinée, qu’une triple association DEC-ivermectine-albendazole, en prise unique annuelle, est bien tolérée et plus efficace sur l’absence de microfilarémie après un an ou même deux ans, que DEC-albendazole [23].

La lutte contre les filarioses lymphatiques est, depuis l’année 2000, sous la conduite d’un programme international de contrôle (Global programme to eliminate lymphatic filariasis ou Global alliance to eliminate LF) [25]. Ce programme est le plus vaste fondé sur la distribution de médicaments. Issu de propositions du comité Mectizan de prolonger la donation d’ivermectine, il s’est vu associé en distribution communautaire de base (MDA) à l’albendazole, qui fait lui aussi l’objet d’une donation du laboratoire Glaxo Smith Kline. La DEC peut aussi être associée en fonction des pays et de l’absence de risques qu’il existe d’autres filarioses à forte microfilarémie chez un même individu (cas de la filariose à Loa loa en Afrique équatoriale). Ce partenariat public-privé entre des industriels du médicament et des organismes internationaux, pour éliminer des maladies endémiques graves dans des pays tropicaux, est exemplaire. En mai 2015, un plaidoyer est publié dans le Lancet pour engager la poursuite, au-delà de 2015, du programme APOC et organiser une véritable coordination entre Global alliance to eliminate LF, dont le terme est prévu en 2020, et APOC [26].

L’ivermectine et les parasitoses humaines hors filarioses

L’activité anthelminthique de l’ivermectine, largement décrite et utilisée chez l’animal, est progressivement reconnue chez l’homme. Son action contre les vers intestinaux est rendue visible quand, au cours de campagnes contre l’onchocercose, de nombreux enfants rejettent dans les jours suivants la prise d’ivermectine, des ascaris adultes paralysés et éliminés de façon anormale dans les selles [9]. De nombreuses communications font état de l’efficacité de l’ivermectine en prise orale aux doses utilisées dans les filarioses et de l’effet global sur la santé des populations bénéficiant des programmes de lutte contre les filarioses [27]. L’ivermectine paralyse la plupart des vers ronds intestinaux, surtout l’ascaris et l’anguillule. Elle est systématiquement prescrite, en région tropicale, chez les sujets immunodéprimés pour éviter la diffusion à tout l’organisme de larves responsables d’une anguillulose maligne éventuellement mortelle [28]. L’ivermectine devient le médicament quasi incontournable dans le traitement des larva migrans cutanées [29], des gales à sarcoptes, en privilégiant l’administration de 2 doses à 10 jours d’intervalle [30, 31] et, plus récemment, des poux [32].

Conclusion

L’arrivée d’une nouvelle arme thérapeutique pour les programmes internationaux de lutte contre les endémies tropicales sévissant dans des populations défavorisées, justifie pleinement le fait que Satoshi Omura et William Campbell reçoivent le prix Nobel de médecine 2015. Leur contribution à la découverte et au développement de l’ivermectine, antiparasitaire polyvalent, constitue une avancée considérable dans la prise en charge et sans doute l’élimination de deux filarioses tropicales. La mise à disposition de l’ivermectine et sa distribution ont mobilisé les organismes internationaux, les personnels de santé et les industriels du médicament pour la construction de programmes de lutte efficace, facteur de développement [33].

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

Voir Glossaire.

Glossaire

Éléphantiasis : la filariose lymphatique, communément appelée éléphantiasis, est une infection parasitaire qui peut entraîner des lésions du système lymphatique et une augmentation anormale de volume de certaines parties du corps, à l’origine de douleurs, d’incapacité sévère et de stigmatisation sociale

Chylurie : présence dans les urines de chyle, un liquide blanchâtre d’aspect laiteux (en rapport avec la présence de lymphe riche en lipides) présent dans les vaisseaux lymphatiques de l’intestin grêle lors de la digestion

Fistule lympho-pyélique : formation d’une connexion anormale entre le système lymphatique et le bassinet (partie du rein où sont collectées les urines)

Lymphangite : inflammation des vaisseaux lymphatiques

Adénite : inflammation d’un ou plusieurs ganglions

Hydrocèle : épanchement liquidien entre les deux feuillets de la tunique vaginale enveloppant le testicule

Références

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Structure de l’ivermectine, obtenue par modification du composé B1 de l’avermectine [6].

Dans le texte
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Cycle évolutif des filarioses. L’homme malade, réservoir de parasite, héberge des filaires adultes, dans le derme (Onchocerca) ou dans le système lymphatique (Wuchereria) ; les femelles adultes émettent des microfilaires, mobiles dans le derme ou dans le sang ; l’insecte hôte intermédiaire/vecteur (simulie, moustique) prélève des microfilaires lors de son repas sanguin, les transforme en larves infectantes, qui pénétreront chez un homme sain à l’occasion d’un nouveau repas sanguin (d’après D. Richard-Lenoble, © Anofel).

Dans le texte
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Répartition géographique mondiale de l’onchocercose selon les niveaux d’endémie (OMS [14]). OCP : Programme régional de lutte en Afrique de l’ouest.

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Patient atteint d’onchocercose aveugle guidé par un enfant en Afrique de l’Ouest (© OMS/APOC [13]).

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