Voies de signalisation associées à Epac1 conduisant à l’hypertrophie cardiaque. A. Représentation schématique de la structure de Epac1. L’isoforme Epac1, constituée de 881 acides aminés, présente une région catalytique située en carboxy-terminal, responsable de l’activité d’échange, et une région régulatrice en amino-terminal contenant le site de fixation à l’AMPc. CNB-B : cyclic nucleotide binding domain B; DEP : dishevelled, Egl-10, Pleckstrin domain; RA : Ras-associating domain; REM : ras exchange motif. B. Représentation schématique de la signalisation associée à Epac1 et conduisant à l’hypertrophie. Suite à la stimulation des β-AR par les catécholamines, Epac1 est recrutée à la membrane plasmique par le biais de la β-arrestine pour activer une voie de signalisation dépendante de la petite protéine G Rap2 et de la phospholipase C (PLC). Les phosphodiestérases (PDE) contrôlent l’activité de Epac1 en régulant les concentrations locales d’AMPc. L’activation des récepteurs à l’IP₃ (IP₃-R) provoque ensuite une augmentation du calcium nucléaire qui active la CaMKII. Une fois phosphorylées par la CaMKII, les HDAC sont exportées du noyau, permettant ainsi à MEF2 d’activer ses gènes cibles. La phosphorylation de RyR2 par la CaMKII induit une fuite calcique au niveau du réticulum sarcoplasmique (RS) pour activer la voie CaN/NFAT et amplifier le programme hypertrophique. AC : adénylyl cyclase; β-AR : récepteur β-adrénergique; CaMKII : Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase; CaN : calcineurine; DAG : diacylglycérol; Epac1 : exchange protein directly activated by cAMP; IP₃-R : IP₃ récepteur; MEF2 : myocyte-enhancer factor 2; NFAT : nuclear factor of activated T-cells; PLC : phospholipase C; PDE : phosphodiestérase; RS : réticulum sarcoplasmique.