Régulation des voies métaboliques par p53 normal et par ses mutants oncogéniques. A. Le gène p53 normal régule positivement (flèche verte) ou négativement (flèche rouge) de nombreuses voies métaboliques majeures. La régulation négative par p53 normal de la voie du mévalonate est probable mais pas établie [7, 50]. L’effet sur la voie des pentoses phosphates est ambivalent puisque p53 la stimule via l’activation du gène tigar, et la réprime via l’inhibition de la glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD). Cette ambivalence reflète peut-être le statut potentiellement à la fois anti- et pro-oncogène du NADPH produit par cette voie : cette molécule sert en effet dans les défenses anti-oxydantes et dans la production de biomasse [7]. B. Les mutants oncogéniques (ponctuels) de p53 fréquemment associés aux cancers humains présentent des fonctions métaboliques profondément altérées, et souvent inversées. Plusieurs d’entre eux promeuvent en effet la glycolyse (et l’effet Warburg) en stimulant la relocalisation membranaire du transporteur du glucose, Glut1, et/ou en inhibant l’activation de la kinase dépendante de l’AMP (AMPK) induite par un stress métabolique [48, 49]. D’autres mutants peuvent agir comme co-activateurs des facteurs de transcription SREBP (sterol-regulatory element-binding protein), alors que p53 normale réprime l’expression du gène codant SREBP-1. Cette activité confère aux mutants la capacité de stimuler la voie du mévalonate et la synthèse des acides gras [7, 50]. L’effet des mutants oncogéniques de p53 sur la phosphorylation oxydative et la voie des pentoses phosphates reste à préciser (flèches noires). Plusieurs mutants de p53 n’inhibent pas la G6PD, ce qui suggère qu’ils ne répriment plus la voie des pentoses phosphates [21]. Certains mutants semblent stimuler de façon excessive la phosphorylation oxydative [13]. Sur l’ensemble des liens entre les fonctions métaboliques et oncosuppressives de p53, d’autres questions actuellement étudiées sont listées dans le Tableau II . Notons que le p53 mutant de la figure est une synthèse cumulant les fonctions métaboliques de plusieurs mutants oncogéniques différents. L’un d’eux cependant, p53^R273H, stimule l’effet Warburg, la voie du mévalonate et n’inhibe pas la G6PD [21, 49, 50].