Mode d’action des molécules inductrices de ferroptose. Le glutathion (GSH) est un peptide essentiel pour le maintien du potentiel redox cellulaire. Il est synthétisé en continu à partir des acides aminés cystéine, glutamate et glycine. La disponibilité cellulaire en cystéine est une étape limitante de la synthèse du glutathion. Le transporteur X_c^- importe la cystine, qui est le précurseur sérique de la cystéine, en échange de la sortie du glutamate hors de la cellule. Il est constitué de deux sous-unités appartenant à la superfamille des transporteurs de solutés (SLC3A2 et SLC7A11). L’érastine interagit avec une autre sous-unité de cette famille (SLC7A5), qui est une composante du système L, un autre transporteur d’acide aminé. En bloquant SLC7A5, l’érastine interfère indirectement avec le transporteur X_c^- et l’entrée de la cystine dans la cellule. L’application de la sulfasalazine ou de glutamate en grandes quantités est susceptible d’induire le blocage du système X_c^-, et donc la synthèse du glutathion. Le sorafénib est également capable d’induire une déplétion de la cellule en glutathion, mais son mode d’action est encore inconnu. Le blocage de la synthèse du glutathion est à l’origine d’une inhibition de l’activité de l’enzyme gluthation peroxidase 4 (GPx4), qui est un élément clé des défenses de la cellule vis-à-vis de la peroxydation lipidique. Des composés bloquant directement GPx4, comme le composé RSL3, sont susceptibles d’induire la ferroptose sans dépléter la cellule en GSH. Au final, la peroxydation lipidique massive est la caractéristique biochimique essentielle de la ferroptose. Elle conduit à la perte de viabilité en altérant les propriétés de perméabilité sélective de la membrane plasmique. Syst : système.