Représentation schématique du métabolisme sphingolipidique et de son rôle dans la maladie d’Alzheimer. Le céramide produit de novo ou par hydrolyse de la sphingomyéline stabiliserait BACE-1 (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) dans la maladie d’Alzheimer. La surproduction d’A β aussi induite via l’activation du récepteur p75NTR (p75 neurotrophin receptor) provoque une augmentation de la production de céramide. Ce cercle vicieux serait à l’origine d’une amplification de la signalisation apoptotique induite par le céramide et le peptide Aβ. Le céramide est également métabolisé en sphingosine puis en S1P grâce à l’intervention des sphingosine kinases 1 et 2. Elles peuvent être activées par différents facteurs de croissance. La S1P sécrétée exerce une action paracrine et autocrine via cinq récepteurs couplés à protéine G ; l’effet produit dépend du profil d’expression des récepteurs à la surface de la cellule. La S1P intracellulaire mobilise les réserves calciques, active TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) et NF-κB et régule l’activation de gènes via l’inhibition des histones déacétylases 1 et 2 (HDAC 1/2). La dégradation définitive de S1P assurée par la SPL génère de l’hexadécénal et de l’éthanolamine phosphate dont les effets ne sont pas encore totalement élucidés. Ces produits de dégradation pourraient jouer un rôle important dans les syndromes neuropathologiques. SMS : sphingomyéline synthase ; Smase : sphingomyélinase ; Cerase : céramidase ; CerS : céramide synthase ; Sph : sphingosine ; SphK1/2 : sphingosine kinase 1/2 ; S1Pase : sphingosine 1-phosphate phosphatase ; SPL : sphingosine 1-phosphate lyase.