Mécanismes moléculaires menant à l’arrêt irréversible de la division cellulaire. Les kinases ATM/ATR (voir Glossaire) sont activées en réponse au stress génotoxique (RSG) et recrutées sur les lésions (révélées par les foyers γH2AX : voir insert) avec les systèmes de réparation de l’ADN. ATM/ATR activent les kinases CHK1 et CHK2 qui, en inhibant les phosphatases de la famille Cdc25, bloquent l’activation de CDK1 (K1) et CDK2 (K2) contrôlant la réplication de l’ADN et la mitose. Cette voie conduit à l’arrêt transitoire du cycle cellulaire. En parallèle, ATM via p53 induit p21^Waf1/Cip1 (p21), un inhibiteur de CDK (CKI) qui bloque la réplication et la mitose en inactivant CDK1 et CDK2 et empêche l’inactivation de pRb, ce qui assure l’irréversibilité de l’arrêt. En coopérant avec la protéine PML (voir Glossaire), pRb déclenche la sénescence en réprimant les gènes impliqués dans la division cellulaire de façon durable, en partie via l’induction des SAHF (voir Glossaire). La sénescence prématurée est également provoquée par l’expression supraphysiologique de plusieurs oncogènes qui, en activant les kinases de la voie MAPK (dont p38^MAPK), stimulent la RSG et, en parallèle, stabilisent p53 via l’induction de ARF (voir Glossaire). Il faut noter que le rôle de ARF dans la sénescence n’a été démontré que dans le modèle murin (* rouge). Chez l’homme, l’hyperactivation des oncogènes induit aussi p16^Ink4A (p16) qui inhibe CDK4 et CDK6 (K4/K6) dont la cible principale est pRb. p16 est également impliquée dans la sénescence réplicative et dans la formation des SAHF, mais les mécanismes contrôlant son induction ne sont pas complètement élucidés. Il a été suggéré que le stress oncogénique, en induisant l’histone déméthylase JMJD3, lève la répression du locus génétique INK4A-ARF par les complexes du groupe Polycomb (PcG).