Synthèse de la protéine Shh, localisation des mutations associées à l’holoprosencéphalie et transduction du signal Shh. A. La protéine Shh est sécrétée sous forme d’un précurseur de 48 kDa possédant un peptide signal à son extrémité amino-terminale. Le précurseur est capable de s’autoprotéolyser grâce à l’activité de son domaine autocatalytique et de générer une protéine amino-terminale ShhN de 20 kDa constituant le domaine de la protéine responsable de la signalisation. ShhN est modifiée de façon covalente par un acide gras et une molécule de cholestérol respectivement à ses extrémités amino- et carboxy-terminales. B. Les mutations, délétions et insertions identifiées chez des sujets atteints d’holoprosencéphalie sont distribuées dans le peptide signal (PS) (acides aminés 1-23) et les polypeptides amino- et carboxy-terminaux (respectivement, acides aminés 24-197 et 198-462). Les étoiles rouges et « del » indiquent respectivement des mutations non-sens et les délétions (une liste complète des mutations identifiées chez l’homme est disponible à l’adresse www.hgmd.cf.ac.uk). C. ShhN utilise le cil primaire pour transmettre son signal. En l’absence de son ligand (schéma de gauche), le récepteur Ptc, une protéine membranaire apparentée aux perméases bactériennes, est localisé dans le cil et réprime Smo, un membre potentiel de la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Smo est alors majoritairement situé en dehors du cil. Le régulateur négatif Su(Fu) interagit avec les formes activatrices des facteurs de transcription Gli (GliA) et les maintient en dehors du noyau. À l’inverse, la forme répressive des facteurs Gli (GliR) est générée et migre dans le noyau. La transcription des gènes cibles est bloquée. En présence de Shh (schéma de droite), Ptc est internalisé, l’inhibition exercée sur Smo est levée permettant sa translocation dans le cil vraisemblablement par interaction avec la β-arrestine (β-Arr). Dans le cil, Smo peut inhiber la formation de Gli-R et activer Gli-A dont la translocation dans le noyau permet d’induire la transcription des gènes cibles de la voie comme Ptc et Gli1. Sur la membrane de la cellule, les protéines Hip, Boc, Cdo et Gas1 sont également proposées comme des récepteurs de Shh capables de moduler son activité signalisatrice.