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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 26, Numéro 4, Avril 2010
Page(s) 359 - 362
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2010264359
Publié en ligne 15 avril 2010

L’augmentation rapide de l’incidence des pathologies du tractus génital mâle au cours des dernières décennies, telles que les cryptorchidies1, les hypospadias2, les altérations de la spermatogenèse et les cancers germino-testiculaires suggère, parallèlement à des causes génétiques, l’implication de causes environnementales. Ainsi des substances, appelées perturbateurs endocriniens (PE), interféreraient avec les fonctions du système hormonal et dérégleraient les processus de synthèse, de sécrétion, de transport, d’action ou d’élimination des hormones [1]. Il est maintenant avéré qu’un grand nombre de molécules appartient au groupe des PE. Celles-ci incluent notamment des pesticides, des herbicides, des plastifiants, et d’autres composés chimiques industriels présents dans notre environnement. La corrélation entre une exposition aux PE et le développement d’une pathologie est difficile à établir chez l’homme, ce qui rend le développement de modèles animaux expérimentaux indispensable pour mieux appréhender la genèse de ces pathologies. Ainsi, grâce à l’utilisation de ces modèles expérimentaux, un lien causal entre l’exposition in utero et/ou postnatale à des PE et le développement d’anomalies du tractus génital a été mis en évidence [2]. La plupart des molécules étudiées chez les rongeurs sont des molécules ayant une activité œstrogénique ou anti-androgénique. Cependant, la majorité de ces molécules sont rarement de purs agonistes ou antagonistes et modulent plusieurs voies de signalisation. Le diéthylstilbestrol (DES) est un bon outil pour illustrer cette complexité [1]. Il est capable d’activer plusieurs membres de la superfamille des récepteurs nucléaires tels que les récepteurs des œstrogènes (ERα et ERβ) et les estrogen related receptors (ERR) [4, 5]. En raison de cette complexité, les mécanismes moléculaires impliqués restent encore mal connus. Cependant, l’utilisation de modèles animaux transgéniques suggère que les récepteurs ERα et ERβ jouent un rôle majeur, bien que le DES ait également des effets non œstrogéniques [6].

Le récepteur nucléaire Nr0b2 : médiateur des effets délétères du DES sur la fertilité

Au niveau moléculaire, le récepteur nucléaire orphelin Nr0b2 (nuclear receptor subfamily 0, group B, member 2/small heterodimer partner/SHP) a été démontré au niveau hépatique comme étant à la fois une cible transcriptionnelle directe des ER [7] et un inhibiteur de leur activité transcriptionnelle [8]. De plus, nous avions précédemment démontré que Nr0b2 contrôle certaines fonctions testiculaires telles que la spermatogenèse, au stade de l’entrée en méiose des cellules germinales, et la synthèse des androgènes, ceci indépendamment de l’axe hypothalamo-hypophysaire [9]. Ces données suggèrent que Nr0b2 pourrait être impliqué dans les effets délétères des PE à activité œstrogénique notamment au niveau de la fonction de reproduction mâle. Nous avons récemment démontré que l’invalidation du gène Nr0b2 protège les souris mâles Nr0b2−/− contre les effets délétères du DES sur la fertilité (Figure 1) [10].

thumbnail Figure 1.

Les souris déficientes pour Nr0b2 sont protégées des effets délétères du DES. Coupes histologiques de testicule de souris sauvages ou invalidées NrOb2−/− adultes exposées en période néonatale au DES [10]. Les souris ont été injectées par voie sous-cutanée aux jours postnatals 1, 3 et 5 avec 5 µg/jour de DES.

L’exposition néonatale au DES provoque chez les souris sauvages adultes une diminution des capacités de fécondation, associée à une diminution du poids des organes du tractus génital. La perte de masse relative du testicule est due à une perte importante du nombre de cellules germinales par apoptose (Figure 1). En revanche, ces effets ne sont pas retrouvés chez les souris Nr0b2−/−. L’augmentation de la mort cellulaire chez les souris sauvages est associée à une forte diminution des taux de testostérone, un facteur clé pour le maintien de la spermatogenèse [11]. Cet impact du DES implique Nr0b2 puisque cette diminution n’est pas observée chez les souris Nr0b2−/−. Au final, à l’âge adulte, Nr0b2 semble être un médiateur des effets délétères du DES en induisant la répression de la stéroïdogenèse.

Au cours du développement postnatal, les souris Nr0b2−/− sont résistantes à l’inhibition de la différenciation des cellules germinales induite par le DES. En effet, dès le 10e jour postnatal, une altération du ratio entre les cellules différenciées et non différenciées est observée chez les souris sauvages traitées (et non chez les souris mutantes) comme le démontrent les niveaux relatifs des ARN messagers des gènes Stra8 (Stimulated by retinoic acid gene 8) et Oct3/4. Ceci est associé à une forte augmentation du nombre de cellules en apoptose. Contrairement à ce qui est observé à l’âge adulte, cette apoptose semble être indépendante du statut androgénique. En effet, les concentrations plasmatiques de testostérone sont fortement diminuées par le traitement au DES, aussi bien chez les souris sauvages que chez les souris invalidées pour le gène Nr0b2.

Nr0b2 inhibe la voie de signalisation rétinoïdes/histone méthyltransférase G9a

Parmi les facteurs connus pour induire l’apoptose des cellules germinales au cours de la méiose, plusieurs études avaient montré l’implication de la méthylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9). En effet, les souris invalidées pour le gène codant l’histone méthyltransférase G9a développent une stérilité avec un arrêt de la spermatogenèse au stade pachytène3 [12]. Dans notre étude, l’augmentation de l’apoptose induite par le DES est corrélée avec une diminution de l’expression de G9a et de la méthylation des histones en H3K9. Cette diminution a été validée par l’analyse de l’impact du DES sur l’expression de gènes cibles de G9a connus tels que chst11 (carbohydrate (chondroitin 4) sulfotransferase 11), akr1c12 (aldo-keto reductase family 1, member C12) et iap (inhibitor of apoptosis).

Les rétinoïdes, essentiels pour l’entrée et la progression en méiose des cellules germinales, contrôlent l’expression de G9a via Nr0b2, et par conséquence altèrent l’expression de ses gènes cibles. En combinaison avec les résultats obtenus chez les souris déficientes pour le gène G9a, nos travaux suggèrent que Nr0b2 participe aux effets délétères du DES en induisant la mort des cellules germinales via l’inhibition de la voie de signalisation rétinoïdes/G9a.

Nr0b2 joue donc un rôle critique dans les changements physiopathologiques induits par le DES au niveau de la fonction testiculaire (Figure 2). Depuis quelques années, l’intérêt suscité par la menace que constituent les PE pour la santé est croissant. Ces molécules retrouvées dans notre environnement, notre nourriture et les produits de consommation (plastiques) interfèrent avec la synthèse, le métabolisme et l’action des hormones. Ces PE seraient responsables d’altérations des fonctions de reproduction mâle et femelle, de la recrudescence des cancers du sein ainsi que du cancer de la prostate.

thumbnail Figure 2.

Représentation schématique de l’impact de Nr0b2 dans les effets délétères du DES au niveau du testicule. En période postnatale (A) le DES induit l’expression de Nr0b2. Nr0b2 participe à la régulation de l’expression du gène Oct3/4, impliqué dans le maintien de l’état indifférencié des cellules. En parallèle, Nr0b2, en interagissant avec la voie de signalisation des rétinoïdes, participe également à la différenciation des cellules germinales en régulant l’expression des gènes stra8 et G9a. En parallèle, le DES entraîne une altération de la synthèse des stéroïdes indépendamment de Nr0b2. En revanche, à l’âge adulte (B), l’impact du DES sur la synthèse des stéroïdes est dépendante de Nr0b2. En conséquence, en régulant la voie de signalisation des rétinoïdes affectant l’expression de stra8 et le profil de méthylation des histones, puis la synthèse des stéroïdes, Nr0b2 joue un rôle majeur en tant que médiateur des effets délétères du DES au niveau de la physiologie testiculaire.

Conclusion

Il est donc indispensable de continuer les études sur ces molécules afin de comprendre leurs multiples effets sur la physiologie et d’identifier des pistes thérapeutiques potentielles. Dans cette perspective, nos résultats ont mis en évidence des voies de signalisation clés impliquées dans la genèse des effets néfastes induits par l’exposition à des PE à activité œstrogénique. En effet, ces données mettent en évidence des perspectives de recherche intéressantes dans l’identification des voies moléculaires impliquées (méthylation des histones) lors d’exposition à des PE. Enfin, nos travaux ouvrent de nouvelles pistes pour le traitement de l’infertilité associée ou non à l’exposition à des PE. Même si Nr0b2 reste à l’heure actuelle un récepteur nucléaire orphelin (pas de ligand connu), il pourrait être une cible thérapeutique potentielle des infertilités par l’utilisation d’approches génétiques et/ou pharmacologiques.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.


1

La cryptorchidie (littéralement : testicule caché) désigne la position anormale d’un testicule, hors de la bourse.

2

hypospadias : malformations de l’urètre de l’homme. L’hypospadias est toujours associé avec une malformation du prépuce.

3

Stade pachytène : troisième des 5 stades de la première prophase de la méiose.

Références

  1. Toppari J. Environmental endocrine disrupters. Sex Dev 2008; 2 : 260–7. [Google Scholar]
  2. Iguchi T, Watanabe H, Katsu Y. Developmental effects of estrogenic agents on mice, fish, and frogs: a mini-review. Horm Behav 2001; 40 : 248–51. [Google Scholar]
  3. Greschik H, Flaig R, Renaud JP, Moras D. Structural basis for the deactivation of the estrogen-related receptor gamma by diethylstilbestrol or 4-hydroxytamoxifen and determinants of selectivity. J Biol Chem 2004; 279 : 33639–46. [Google Scholar]
  4. Greschik H, Wurtz JM, Sanglier S, et al. Structural and functional evidence for ligand-independent transcriptional activation by the estrogen-related receptor 3. Mol Cell 2002; 9 : 303–13. [Google Scholar]
  5. Cederroth CR, Schaad O, Descombes P, et al. Estrogen receptor alpha is a major contributor to estrogen-mediated fetal testis dysgenesis and cryptorchidism. Endocrinology 2007; 148 : 5507–19. [Google Scholar]
  6. Nam K, Marshall P, Wolf RM, Cornell W. Simulation of the different biological activities of diethylstilbestrol (DES) on estrogen receptor alpha and estrogen-related receptor gamma. Biopolymers 2003; 68 : 130–8. [Google Scholar]
  7. Lai K, Harnish DC, Evans MJ. Estrogen receptor alpha regulates expression of the orphan receptor small heterodimer partner. J Biol Chem 2003; 278 : 36418–29. [Google Scholar]
  8. Johansson L, Thomsen JS, Damdimopoulos AE, et al. The orphan nuclear receptor SHP inhibits agonist-dependent transcriptional activity of estrogen receptors ERalpha and ERbeta. J Biol Chem 1999; 274 : 345–53. [Google Scholar]
  9. Volle DH, Duggavathi R, Magnier BC, et al. The small heterodimer partner is a gonadal gatekeeper of sexual maturation in male mice. Genes Dev 2007; 21 : 303–15. [Google Scholar]
  10. Volle DH, Decourtreix M, Garo E, et al. The orphan nuclear receptor small heterodimer partner mediates male infertility induced by diethylstilbestrol in mice. J Clin Invest 2009; 119 : 3752–64. [Google Scholar]
  11. Volle DH, Mouzat K, Duggavathi R, et al. Multiple roles of the nuclear receptors for oxysterols liver X receptor to maintain male fertility. Mol Endocrinol 2007; 21 : 1014–27. [Google Scholar]
  12. Tachibana M, Nozaki M, Takeda N, Shinkai Y. Functional dynamics of H3K9 methylation during meiotic prophase progression. EMBO J 2007; 26 : 3346–59. [Google Scholar]

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Les souris déficientes pour Nr0b2 sont protégées des effets délétères du DES. Coupes histologiques de testicule de souris sauvages ou invalidées NrOb2−/− adultes exposées en période néonatale au DES [10]. Les souris ont été injectées par voie sous-cutanée aux jours postnatals 1, 3 et 5 avec 5 µg/jour de DES.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Représentation schématique de l’impact de Nr0b2 dans les effets délétères du DES au niveau du testicule. En période postnatale (A) le DES induit l’expression de Nr0b2. Nr0b2 participe à la régulation de l’expression du gène Oct3/4, impliqué dans le maintien de l’état indifférencié des cellules. En parallèle, Nr0b2, en interagissant avec la voie de signalisation des rétinoïdes, participe également à la différenciation des cellules germinales en régulant l’expression des gènes stra8 et G9a. En parallèle, le DES entraîne une altération de la synthèse des stéroïdes indépendamment de Nr0b2. En revanche, à l’âge adulte (B), l’impact du DES sur la synthèse des stéroïdes est dépendante de Nr0b2. En conséquence, en régulant la voie de signalisation des rétinoïdes affectant l’expression de stra8 et le profil de méthylation des histones, puis la synthèse des stéroïdes, Nr0b2 joue un rôle majeur en tant que médiateur des effets délétères du DES au niveau de la physiologie testiculaire.

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