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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 24, Numéro 8-9, Août-Septembre 2008
Page(s) 677 - 678
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20082489677
Publié en ligne 15 août 2008

La superfamille des immunoglobulines est un large groupe de glycoprotéines membranaires ou solubles, impliquées dans les phénomènes de reconnaissance, de liaison et d’adhésion des cellules. Ces molécules jouent un rôle crucial dans les interactions cellulaires essentielles dans les processus de morphogenèse et d’homéostasie tissulaire. Des dysfonctionnements de ces mécanismes adhésifs sont en effet responsables de nombreuses pathologies qui peuvent affecter tous les systèmes biologiques : système nerveux, immunitaire, reproductif, digestif…

Les JAM

Parmi les molécules de cette superfamille se trouvent les junctional adhesion molecules (JAM). Ce sont des protéines transmembranaires de type I caractérisées par deux domaines immunoglobulines extracellulaires de type V/C2, un seul domaine transmembranaire et une partie intracellulaire carboxy-terminale. La famille des JAM comporte plusieurs membres classés en 2 sous-groupes. Le premier comprend les trois isoformes JAM-A, -B et -C, possédant un domaine cytoplasmique long d’environ quarante acides aminés. Le second sous-groupe comprend ESAM (endothelial cell adhesion molecule), CAR (coxsackievirus and adenovirus receptor) [1], JAML et JAM4 qui présentent un domaine cytoplasmique plus long. Tous les JAM contiennent un motif PDZ carboxy-terminal impliqué dans leur interaction avec des partenaires cytoplasmiques jouant essentiellement un rôle dans la polarité cellulaire [2]. Par ailleurs, des sites spécifiques de phosphorylation, situés sur le domaine cytoplasmique des JAM et servant de substrats pour les kinases PKC, PKA et casein II, ont été identifiés et impliqués dans la localisation subcellulaire des JAM. JAM-A a été le premier membre de la famille des JAM identifié et sa structure résolue par cristallographie. Par la suite, JAM-B et JAM-C ont été caractérisées et impliquées dans les complexes adhésifs suivants : JAM-B/JAM-C, JAM-C/JAM-C, JAM-C/CAR. Par ailleurs, il a été montré que JAM-A, JAM-B et JAM-C peuvent interagir respectivement avec les intégrines αLβ2, α4β1 et αMβ2 exprimées à la surface des leucocytes [35]. Ainsi, l’implication des JAM dans des complexes multi-protéiques avec de multiples partenaires extra- et intra-cellulaires rend l’étude de leur fonction difficile car cette dernière dépend avant tout des types cellulaires étudiés, des structures adhésives étudiées et de l’affinité relative des interactions protéiques possibles en cis et en trans. La protéine JAM-C a été initialement décrite comme une protéine des jonctions serrées inter-cellulaires, fortement exprimée par les sinus lymphatiques des ganglions et certaines cellules endothéliales chez la souris [6]. Simultanément, elle a été caractérisée à la surface des leucocytes humains comme un ligand de JAM-B exprimée par l’endothélium, indiquant que JAM-C n’est pas uniquement impliquée dans les structures de type jonctions serrées [4, 5]. Plus récemment, elle a été trouvée dans la membrane latérale de l’épithélium intestinal au niveau des desmosomes et impliquée dans la migration transépithéliale des leucocytes [7]. Bien que l’interaction de JAM-C avec les intégrines leucocytaires et JAM-B suggère un rôle essentiel de la protéine dans la régulation de l’inflammation et des fonctions vasculaires [8], cette protéine s’est avéré avoir bien d’autres fonctions in vivo tant les structures adhésives auxquelles les JAM sont associées régulent de nombreux mécanismes biologiques.

Leçons des souris JAM-C knock-out

L’étude des souris Jam-C−/− a révélé un phénotype de stérilité des mâles lié à un défaut de polarité des spermatogonies dû à l’absence de JAM-C dans des structures adhésives présentes entre spermatozoïdes et cellules de Sertoli et appelées spécialisations ectoplasmiques [9]. Par ailleurs, la perte de l’activité adhésive de JAM-C exprimée par l’endothélium résulte en une susceptibilité accrue des souris Jam-C−/− aux infections opportunistes et en une perte de la régulation de l’homéostasie des neutrophiles sanguins [10]. Mais le résultat le plus remarquable est le phénotype de neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à la pression (HNPP) que présentent les souris déficientes pour l’expression de JAM-C [11]. Ce phénotype a permis de révéler que la protéine JAM-C est exprimée par les cellules de Schwann et est fortement concentrée dans la région paranodale de myéline non compacte, associée aux nœuds de Ranvier [12], dans laquelle des structures assimilées à des jonctions serrées sont trouvées. Les anomalies du système nerveux périphérique observées dans les souris Jam-C−/− sont similaires aux phénotypes observés chez plusieurs souches de souris mutantes chez lesquelles l’organisation de la myéline est perturbée : c’est le cas des souris déficientes pour l’expression de pmp22, Claudin-19, Protein zero ou encore Connexine 32. Bien que l’expression de ces protéines ne semble pas être affectée dans les souris Jam-C−/−, le fait que l’expression de JAM-C soit diminuée chez des patients atteints de maladies démyélinisantes suggère que JAM-C est associée à ces structures jonctionnelles. En outre, la présence de JAM-C dans la région paranodale des cellules de Schwann, à l’interface entre cellules germinales et cellules de Sertoli et entre cellules épithéliales ou endothéliales conduit à penser que les complexes jonctionnels entre ces cellules présentent une communauté de fonction. L’identification des partenaires moléculaires associés à JAM-C dans ces structures est sans doute la prochaine étape dans notre compréhension de la fonction de ces structures jonctionnelles qui utilisent des protéines retrouvées dans les jonctions serrées sans pour autant assurer la fonction de barrière de diffusion qu’on leur connaît dans les cellules épithéliales ou endothéliales vasculaires [13].

Références

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