Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 24, Numéro 5, Mai 2008
Page(s) 491 - 498
Section M/S revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2008245491
Publié en ligne 15 mai 2008

© 2008 médecine/sciences - Inserm / SRMS

La lèpre : une maladie à contribution génétique !

La lèpre, ou maladie de Hansen, est une maladie infectieuse chronique due à Mycobacterium leprae, une mycobactérie qui présente un tropisme particulier pour la peau et les nerfs humains [1], et dont la culture en milieu artificiel est aujourd’hui encore impossible. Endémique en Europe jusqu’au XVIIIè siècle, et même jusqu’au début du XXe siècle en Norvège, la lèpre y a été éradiquée avant l’avènement de son traitement par les antibiotiques, pour des raisons encore obscures (amélioration des conditions sanitaires ? acquisition d’une immunité croisée avec la tuberculose ?). En revanche, elle persiste encore dans de nombreux pays en voie de développement. En effet, malgré une campagne d’élimination menée depuis plus de 15 ans par l’OMS, qui a permis de réduire considérablement la prévalence de la maladie par la mise à disposition gratuite d’une antibiothérapie efficace, l’incidence de la lèpre a peu diminué et environ 300 000 cas sont encore diagnostiqués chaque année dans le monde [2]. Les manifestations cliniques de la lèpre se distribuent suivant un spectre clinique qui va d’un pôle tuberculoïde (formes localisées à la peau et aux nerfs dont les lésions contiennent peu ou pas de bacilles, reflétant une immunité à médiation cellulaire spécifique efficace) à un pôle lépromateux (formes disséminées dont les lésions sont très riches en bacilles en raison d’une réponse immunitaire cellulaire déficiente envers M. leprae) [3]. Parmi les maladies transmissibles, la lèpre est la principale cause de handicap physique, et les difformités terribles dues à la forme avancée de la maladie ont largement contribué aux préjugés profonds à l’origine du rejet des malades et de leurs proches par la société.

À la suite de la découverte de M. leprae par Armauer Hansen en 1873, la lèpre fut considérée par la communauté scientifique comme une maladie exclusivement infectieuse, après des siècles de croyances diverses au sujet de son origine, parmi lesquelles la transmission héréditaire de la maladie. Au milieu du siècle dernier, l’idée d’une prédisposition génétique au développement de la maladie ressurgit peu à peu, suggérée notamment par la grande diversité des réponses cliniques à l’exposition par M. leprae. Il est certes observé que le risque de transmission de la lèpre après contact avec un patient atteint est plus élevé lorsque le patient index est porteur de lésions riches en bacilles (formes lépromateuses), mais les cohortes d’études vaccinales [46] montrent que, globalement, seuls 5 % des individus exposés à M. leprae développent une lèpre. De plus, chez les personnes développant la maladie, la présentation clinique est très hétérogène, certaines ne développant qu’une forme tuberculoïde et d’autres une forme disséminée. À ce jour, ni l’épidémiologie traditionnelle ni la microbiologie ne sont parvenues à expliquer cette hétérogénéité clinique. En particulier, aucune différence de virulence n’a jamais été mise en évidence entre les différentes souches de la mycobactérie, et les récentes avancées de la génétique moléculaire ont démontré que le génome de M. leprae était pratiquement invariant [7]. À l’inverse, il existe maintenant des éléments indiscutables (détaillés plus loin) en faveur d’une contribution génétique de l’hôte au contrôle de l’infection par M. leprae. Dans la mesure où il n’existe aucun modèle expérimental satisfaisant de l’infection par M. leprae, seuls les outils de la génétique épidémiologique ont permis ces avancées significatives dans la compréhension des mécanismes en jeu.

Les études d’épidémiologie génétique reposent sur l’utilisation conjointe d’informations de nature épidémiologique, telles que la mesure de facteurs de risque connus pour influencer l’expression de la maladie étudiée, et de nature génétique, comme les liens familiaux entre individus de l’échantillon ou encore le typage de marqueurs génétiques. On distingue schématiquement deux types d’approche selon qu’elles intègrent ou non l’étude de marqueurs génétiques (Tableau I) [8]. Dans le cas de la lèpre, il est probable que certains facteurs génétiques vont influencer le risque d’infection lors d’une exposition prolongée à M. leprae (hypothèse difficile à valider en l’absence de mesure suffisamment sensible de l’infection asymptomatique), d’autres la susceptibilité à la lèpre per se (c’est-à-dire la maladie indépendamment de sa forme clinique), et d’autres encore la polarisation vers une forme clinique particulière (Figure 1). Les études d’agrégation familiale ont observé une prévalence accrue de lèpre chez les individus apparentés à des patients lépreux [9] et des études de jumeaux ont retrouvé un taux de concordance pour la lèpre de 60 à 85 % chez les jumeaux monozygotes contre seulement 15-20 % chez les jumeaux dizygotes [1012]. Plusieurs analyses de ségrégation ont ensuite mis en évidence une forte composante familiale influençant la lèpre per se et ses sous-types [13, 14]. Depuis, la majorité des études ont cherché à localiser et à identifier les gènes et les variants de ces gènes qui influencent la susceptibilité à la maladie selon différentes stratégies exposées dans la Figure 2. Si l’étude de gènes candidats par hypothèse s’est avérée décevante, l’identification de gènes candidats par expérience (en particulier par clonage positionnel) a ouvert des voies totalement nouvelles dans la compréhension de l’histoire naturelle de la maladie.

thumbnail Figure 1.

Facteurs génétiques influençant la lèpre per se et ses sous-types cliniques. Seuls sont représentés ici les gènes ou régions chromosomiques pour lesquels la liaison ou l’association à la lèpre ou à ses sous-types a fait l’objet d’au moins une réplication positive.

thumbnail Figure 2.

Stratégies d’identification de facteurs de susceptibilité génétique dans le cadre des maladies à hérédité complexe. L’approche « test d’hypothèse » consiste à sélectionner des gènes candidats a priori en se fondant sur des données issues d’études humaines in vitro ou in vivo ou de modèles animaux (peu contributifs dans le cas de la lèpre), de connaissances théoriques concernant la maladie ou des maladies proches (par exemple la tuberculose). L’approche « génération d’hypothèse » définit les gènes candidats sur la base des résultats d’une analyse de liaison génétique explorant le génome complet. Depuis peu, il est également possible de réaliser un criblage complet du génome par analyse d’association, ou d’utiliser l’analyse d’expression différentielle d’ARN messagers pour identifier des gènes d’intérêt. Le rôle des gènes candidats ainsi identifiés par l’une ou l’autre approche est ensuite étudié en testant l’association entre des polymorphismes communs de ces gènes et le phénotype d’intérêt, en utilisant des études d’association en population (cas-témoins) ou intrafamiliales (transmission disequilibrium test) [8]. Il est difficile de valider fonctionnellement les polymorphismes associés car l’effet attendu est subtil (comme dans toute autre maladie à déterminisme complexe) et le développement d’un modèle in vitro approprié difficile (M. leprae n’étant pas cultivable in vitro).

Tableau I.

Principaux types d’analyses utilisés en épidémiologie génétique. aLe terme « gène majeur » ne signifie pas qu’il s’agit du seul gène intervenant dans le phénotype étudié mais que, parmi l’ensemble des gènes impliqués, il en existe un dont l’effet est suffisamment important pour être distingué des autres. bIl existe un déséquilibre de liaison entre deux locus lorsqu’il existe à la fois une liaison génétique forte et une association allélique, c’est-à-dire que non seulement les locus coségrègent d’une génération à l’autre au sein de la famille, mais aussi leurs allèles s’associent préférentiellement au niveau de la population.

L’échec relatif des approches gènes candidats et l’apport des clonages positionnels dans une maladie infectieuse humaine commune

Les limites de l’analyse par gènes candidats

De nombreuses études ont d’abord porté sur des gènes candidats « par hypothèse ». En particulier les gènes HLA de classe I et II ont été abondamment étudiés en raison de leur importance dans la réponse immunitaire, et de la possibilité de discriminer leurs antigènes par des techniques sérologiques bien avant l’avènement des techniques de génotypage [15, 16]. Les résultats les plus convaincants ont été observés entre le sérotype HLA-DR2 et la survenue d’une forme paucibacillaire. Depuis l’avènement de la détermination des antigènes HLA par biologie moléculaire, de multiples associations positives ont été rapportées, la plus reproductible étant sans doute celle de DRB1*1502 (qui appartient au sérotype DR2) avec la forme paucibacillaire [1719]. Plusieurs autres gènes candidats ont été testés dans le cadre de la lèpre notamment les gènes NRAMP1, VDR, LAMA2, TNF-α et IL-101 (pour revues, voir [20, 21]). Les résultats obtenus sont cependant très hétérogènes et souvent contradictoires, de nombreuses associations étant par la suite soit établies avec un phénotype différent soit tout simplement infirmées au sein de populations parfois identiques. Plusieurs écueils méthodologiques peuvent expliquer en partie ces disordances [8, 22] : (1) échantillons de très petite taille ; (2) multiplicité des tests ; (3) choix des témoins discutable sans contrôle interne de stratification de la population ; et (4) absence d’étude du déséquilibre de liaison (même dans la région HLA où il est pourtant majeur). En amont même de ces problèmes méthodologiques, les études sur la lèpre se heurtent à la difficulté d’identifier des gènes candidats par hypothèse en raison d’une connaissance très incomplète de la physiopathologie de la maladie et de l’absence de modèle expérimental.

Les succès des analyses de liaison

À l’opposé des études de gènes candidats, les analyses de liaison par criblage du génome entier ont été fructueuses. Un premier criblage portant sur la lèpre paucibacillaire a été réalisé dans 224 familles multiplex (incluant au moins deux patients lépreux) du Sud de l’Inde [23]. Ce criblage a mis en évidence un pic de liaison significatif dans la région chromosomique 10p13, plus tard confirmé dans un échantillon vietnamien [24]. Cependant, le ou les gènes sous-tendant cette liaison avec la lèpre paucibacillaire n’ont pas encore été identifiés. Un autre criblage du génome a été entrepris sur la lèpre per se dans un échantillon de 86 familles vietnamiennes incluant plusieurs enfants atteints avec différents sous-types de lèpre [24]. Ce criblage a mis en évidence une liaison génétique très significative entre la lèpre per se et la région chromosomique 6q25. La région a été saturée en marqueurs dialléliques (SNP) dans un échantillon indépendant de 197 familles vietnamiennes simplex (deux parents et un enfant atteint) et une association a été retrouvée avec deux SNP de la région régulatrice commune au gène PARK2 et au gène co-régulé PACRG. Ainsi, les 30 % d’individus possédant au moins un exemplaire de l’haplotype à risque formé par ces deux SNP (c’est-à-dire combinaison des deux allèles à risque sur le même chromosome) avaient un risque cinq fois plus élevé de développer la maladie [25] (comme cela est illustré dans la figure 2 de la référence [26]). Ce résultat a été confirmé dans un échantillon brésilien [25] et dans un échantillon indien, pour l’un des deux SNP seulement [27]. Il s’agit ainsi du premier clonage positionnel d’un gène de susceptibilité à une maladie infectieuse commune chez l’homme. PARK2, dont des mutations perte de fonction sont responsables de certaines formes juvéniles de maladie de Parkinson [28] code pour la Parkine, une ubiquitine-ligase impliquée dans la cascade d’ubiquitinylation-protéolyse [29]. Des études récentes ont montré que certaines de ces ubiquitine-ligases jouaient un rôle important dans la réponse immunitaire innée, en régulant notamment certaines protéines impliquées dans la régulation des TLR (toll like receptors) et de la voie de signalisation NF-κB [30].

Implication d’un polymorphisme dans le gène de la lymphotoxine α

Le criblage du génome vietnamien [24] a également identifié un signal de liaison au niveau de la région chromosomique 6p21, chevauchant en partie la région HLA. Après densification de la région par des SNP supplémentaires, nous avons retrouvé une association très significative et indépendante des gènes HLA de classe I et II avec des marqueurs situés dans le gène codant pour la lymphotoxine-α (LTA, situé dans la région HLA de classe III) en particulier le polymorphisme A/C situé en LTA +80 [31]. Cette association a été reproduite dans un échantillon indépendant de 104 familles vietnamiennes, ainsi que dans une étude cas-témoins incluant plus de 700 personnes en Inde. Il est à noter que les patients vietnamiens, en raison du mode d’échantillonnage qui nécessitait d’inclure dans l’étude leurs deux parents vivants, étaient significativement plus jeunes que les patients indiens (40 % avaient moins de 15 ans contre seulement 10 % en Inde). De façon intéressante, cette association était particulièrement significative chez les individus de moins de 15 ans, avec un risque cinq fois plus élevé de développer la lèpre lorsque le sujet était porteur d’au moins une copie de l’allèle A (p < 10−6). Ce polymorphisme LTA +80 est un facteur intéressant de susceptibilité à la lèpre per se. En effet, il est localisé au sein d’un motif de régulation de type E2-box (boîte E) (CAGCAG). L’allèle C en LTA +80 induit un décalage (CCGCAG) qui empêche la fixation du facteur de répression de la transcription ABF1 (activated B cell factor-1). En conséquence, la présence de l’allèle A en LTA +80 est associé à un faible niveau de production de LTA [32]. Nos travaux indiquent donc que des niveaux bas de LTA sont associés à un risque significativement augmenté de développer la lèpre. Cette observation est cohérente avec les études réalisées chez la souris puisque les animaux invalidés pour LTA présentent une susceptibilité accrue aux pathogènes intracellulaires, en particulier aux infections mycobactériennes [33]. Ainsi, les souris irradiées dont le système immunitaire est reconstitué à partir de moelle osseuse invalidée pour la LTA sont extrêmement susceptibles à l’infection par M. tuberculosis en raison d’un mauvais recrutement des lymphocytes T au niveau du site infectieux [34].

Un champ de recherche dynamique

En dehors de l’analyse de liaison, deux nouvelles méthodes d’analyse du génome entier ont récemment vu le jour grâce aux progrès technologiques de la génomique. La première est le criblage du génome entier par étude d’association, analysant l’effet de 500 000 à un million de SNP choisis de façon à couvrir au mieux la variabilité de l’ensemble du génome dans la population étudiée [35]. Cette méthode a permis l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité dans plusieurs maladies communes comme le diabète [36] ou la maladie de Crohn [37]. La deuxième méthode est l’analyse comparative du transcriptome (expression différentielle des ARN messagers ou « puce à ARN »). Cette approche a été utilisée avec succès dans une étude comparant des lésions cutanées de patients lépromateux et tuberculoïdes [38] qui a objectivé une nette différence de réponse immunitaire entre les deux sous-types de patients. Cependant, les extractions d’ARN ayant été réalisées à partir de lésions actives, il est impossible de différencier les expressions constitutionnellement élevées ou diminuées (qui seraient à l’origine de la polarisation de la lèpre), des expressions secondairement modifiées. Pour rechercher des facteurs de risque génétiques de lèpre, on pourrait par exemple comparer les niveaux d’expression génique de patients guéris et de témoins exposés n’ayant jamais développé la maladie. Bien évidemment, ces observations devraient être réalisées dans des cellules impliquées dans l’infection, comme les macrophages ou les cellules de Schwann, et après leur activation par un stimulus adapté.

De nouvelles idées peuvent également être générées, en faisant varier non plus les méthodes d’analyse mais les phénotypes d’intérêt. Une première possibilité est d’affiner l’analyse des phénotypes « lèpre per se » et « forme de lèpre » en stratifiant les patients étudiés selon les caractéristiques non génétiques, à la recherche d’interactions entre les facteurs génétiques de susceptibilité et d’autres facteurs comme le sexe, l’âge (comme dans l’étude du gène LTA), l’ethnie ou encore des expositions environnementales. Une deuxième possibilité est d’étudier des phénotypes dits intermédiaires, reflétant les mécanismes immunologiques préalables à l’expression clinique de la maladie, comme le test de Mitsuda, ou intradermoréaction à la lépromine (M. leprae tués par la chaleur). Ce test mesure la capacité de l’hôte humain à développer un granulome inflammatoire capable de contenir la multiplication de M. leprae. Récemment, nous avons montré par analyse de ségrégation l’effet d’un gène majeur influençant la réponse au test de Mitsuda [39] et deux régions chromosomiques liées à la réaction de Mitsuda ont été identifiées par criblage positionnel du génome en 2q35 et en 17q21-q24 [40]. Enfin, d’autres phénotypes liés à la lèpre peuvent également faire l’objet d’études d’épidémiologie génétique comme, par exemple, les réactions de réversions. Ces réactions sont des manifestations immunitaires aiguës cutanées et nerveuses qui surviennent chez ~25 % des patients lépreux et qui représentent actuellement la première cause de séquelles neurologiques au décours de la lèpre. Certains facteurs de risque non génétiques ont été identifiés mais ils n’expliquent qu’une faible partie du risque de survenue de ces réactions [41]. Les nouvelles approches méthodologiques que nous avons évoquées devraient permettre la recherche à grande échelle de facteurs génétiques favorisant la survenue de ces réactions.

Conclusion

Les maladies infectieuses sont souvent encore considérées comme des exemples de pathologie d’origine purement environnementale et la lèpre ne fait pas exception. Sans remettre en cause la condition sine qua non d’exposition à l’agent pathogène M. leprae, ainsi que l’importance de l’intensité de cette exposition, les études d’épidémiologie génétique ont apporté des éléments indiscutables en faveur d’une susceptibilité génétique complexe de l’hôte humain à la survenue d’une lèpre per se et à sa polarisation clinique. Si les études fondées sur les gènes candidats par hypothèse se sont avérées décevantes, les approches par clonage positionnel ont donné lieu à des découvertes importantes. En particulier, l’identification du gène PARKIN dans la susceptibilité à la lèpre per se a ouvert de toutes nouvelles perspectives de recherche sur le rôle de la cascade d’ubiquitinylation-protéolyse dans le domaine des maladies infectieuses [4244]. De plus, l’identification d’un second gène dans le même échantillon familial constitue la première preuve in natura d’une susceptibilité oligogénique à une maladie infectieuse commune humaine [45], et démontre ainsi l’intérêt des méthodes reposant sur l’analyse du génome entier pour la recherche des déterminants génétiques de ce type de maladie. Il ne fait aucun doute que la dissection génétique progressive de l’immunité humaine influençant le développement de la lèpre et des phénotypes qui lui sont liés, permettra encore de grandes avancées dans la compréhension des rapports complexes qui lient depuis des millénaires M. leprae et son hôte. Ces nouvelles connaissances permettront à leur tour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques fondées sur la restauration d’une immunité naturelle déficiente chez l’individu infecté (dans le cadre d’une prophylaxie primaire ou secondaire), ou encore d’envisager un traitement préventif des réactions de réversions survenant au cours de la maladie.


1

NRAMP1 : natural resistance-associated macrophage protein one ; LAMA2 : laminine, chaîne α2 ; VDR : vitamin D receptor ; TNF-α : tumor necrosis factor α ; IL-10 : interleukine-10.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Principaux types d’analyses utilisés en épidémiologie génétique. aLe terme « gène majeur » ne signifie pas qu’il s’agit du seul gène intervenant dans le phénotype étudié mais que, parmi l’ensemble des gènes impliqués, il en existe un dont l’effet est suffisamment important pour être distingué des autres. bIl existe un déséquilibre de liaison entre deux locus lorsqu’il existe à la fois une liaison génétique forte et une association allélique, c’est-à-dire que non seulement les locus coségrègent d’une génération à l’autre au sein de la famille, mais aussi leurs allèles s’associent préférentiellement au niveau de la population.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Facteurs génétiques influençant la lèpre per se et ses sous-types cliniques. Seuls sont représentés ici les gènes ou régions chromosomiques pour lesquels la liaison ou l’association à la lèpre ou à ses sous-types a fait l’objet d’au moins une réplication positive.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Stratégies d’identification de facteurs de susceptibilité génétique dans le cadre des maladies à hérédité complexe. L’approche « test d’hypothèse » consiste à sélectionner des gènes candidats a priori en se fondant sur des données issues d’études humaines in vitro ou in vivo ou de modèles animaux (peu contributifs dans le cas de la lèpre), de connaissances théoriques concernant la maladie ou des maladies proches (par exemple la tuberculose). L’approche « génération d’hypothèse » définit les gènes candidats sur la base des résultats d’une analyse de liaison génétique explorant le génome complet. Depuis peu, il est également possible de réaliser un criblage complet du génome par analyse d’association, ou d’utiliser l’analyse d’expression différentielle d’ARN messagers pour identifier des gènes d’intérêt. Le rôle des gènes candidats ainsi identifiés par l’une ou l’autre approche est ensuite étudié en testant l’association entre des polymorphismes communs de ces gènes et le phénotype d’intérêt, en utilisant des études d’association en population (cas-témoins) ou intrafamiliales (transmission disequilibrium test) [8]. Il est difficile de valider fonctionnellement les polymorphismes associés car l’effet attendu est subtil (comme dans toute autre maladie à déterminisme complexe) et le développement d’un modèle in vitro approprié difficile (M. leprae n’étant pas cultivable in vitro).

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