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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 24, Numéro 1, Janvier 2008
Page(s) 21 - 23
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/200824121
Publié en ligne 15 janvier 2008

Outre ses fonctions mécaniques et son rôle dans l’homéostasie du calcium, le tissu osseux sécrète une hormone, l’ostéocalcine, impliquée dans la régulation du métabolisme énergétique [1].

Que l’obésité protège de l’ostéoporose et que l’anorexie la favorise suggère depuis longtemps l’existence d’un lien entre les métabolismes osseux et énergétique. De même, les souris ob/ob qui sont hyperphagiques et obèses par absence de leptine, hormone sécrétée par les adipocytes, ont une masse osseuse élevée [2, 3]. Une première série d’expériences a démontré que la leptine stimulait le système nerveux sympathique via les neurones hypothalamiques et freinait l’activité des ostéoblastes, cellules responsables de la formation osseuse et exprimant des récepteurs β2-adrénergiques [4]. Cette découverte de la régulation centrale de la masse osseuse a établi l’existence d’un lien hormonal entre tissu adipeux et tissu osseux [5]. Comme la physiologie endocrinienne repose sur l’existence de boucles de rétrocontrôle, ces résultats suggéraient que les ostéoblastes pouvaient, à leur tour, sécréter des molécules régulant le métabolisme énergétique. La recherche de telles hormones a reposé sur une approche génétique. Très peu de gènes sont spécifiquement exprimés dans les ostéoblastes. L’un d’eux, Esp (Ptprv), code pour une phosphatase exprimée uniquement dans les ostéoblastes et les cellules de Sertoli. Sa fonction a été étudiée chez la souris après l’inactivation du gène soit dans toutes les cellules soit ciblée seulement dans les ostéoblastes [6].

Phénotype des souris Esp-/-

Les souris Esp−/− ont une mortalité périnatale anormalement élevée qui n’est pas liée à des anomalies squelettiques mais à une hypoglycémie sévère présente dès la naissance avant toute ingestion de lait. Par la suite, la glycémie reste basse et s’accompagne d’une hyperinsulinémie. Les tests de tolérance au glucose et de sécrétion d’insuline après stimulation au glucose ont montré une augmentation considérable de la sécrétion d’insuline et de la tolérance au glucose des souris Esp−/−. L’analyse histologique du pancréas a révélé une augmentation de la taille et du nombre des îlots de Langerhans, ainsi que de la prolifération des cellules β. Les souris Esp−/− sont aussi plus sensibles à l’insuline tout en ayant une masse adipeuse viscérale diminuée. Cette sensibilité à l’insuline, vérifiée de multiples manières, est paradoxale car l’augmentation de la sécrétion entraîne habituellement une baisse de la sensibilité à l’insuline. Ces résultats suggéraient une action indirecte, via la régulation par ESP d’une molécule sécrétée par les ostéoblastes.

Les ostéoblastes sécrètent l’ostéocalcine, une hormone active sur le métabolisme énergétique

La coculture d’ostéoblastes matures sauvages et d’îlots de Langerhans augmente de 40 % l’expression d’insuline par les cellules β, tandis que des cellules proches des ostéoblastes telles que les fibroblastes n’ont pas d’effet. L’utilisation d’ostéoblastes Esp−/− matures accroît encore cet effet de stimulation de la sécrétion d’insuline. L’expression du glucagon (par les cellules α des îlots de Langerhans) n’est pas modifiée. Selon le même schéma, la coculture d’adipocytes et d’ostéoblastes entraîne une stimulation de l’adiponectine, deux fois plus importante lorsque les ostéoblastes proviennent de souris Esp−/− que de souris sauvages. Des résultats similaires ont été obtenus en cultivant des îlots de Langerhans ou des adipocytes en présence de milieux conditionnés par des ostéoblastes Esp−/− et sauvages confirmant que les ostéoblastes secrétaient une hormone active sur le métabolisme énergétique.

thumbnail Figure 1.

L’ostéocalcine, hormone osseuse, régule le métabolisme énergétique en agissant simultanément sur l’insulinosécrétion et l’insulinosensibilité.

Une protéine spécifique des ostéoblastes matures et susceptible de jouer ce rôle était l’ostéocalcine car il avait été noté que les souris Ocn−/−, déficientes en ostéocalcine, avaient une augmentation de leur graisse viscérale. Elles ont un phénotype en miroir de celui des souris Esp−/− avec, comparativement aux souris sauvages, une glycémie à jeun plus élevée, une hypoinsulinémie, une détérioration de leur tolérance au glucose, de leur sensibilité à l’insuline et de leurs dépenses énergétiques. L’histologie et l’expression génique ont confirmé ce profil métabolique. En coculture, les ostéoblastes Ocn−/− ou les ostéoblastes immatures sont incapables d’augmenter l’expression d’insuline ou d’adiponectine par les cellules β ou les adipocytes respectivement. L’expression de ces hormones était en revanche augmentée si l’on remplaçait dans la coculture les ostéoblastes par des cellules COS produisant de l’ostéocalcine, et si les cultures d’îlots ou d’adipocytes étaient traitées par de l’ostéocalcine recombinante non carboxylée.

L’ablation d’un allèle d’Ocn chez des souris Esp−/− a normalisé leur phénotype confirmant qu’ESP et ostéocalcine appartenaient à une même voie génétique.

L’ostéocalcine module l’insulinosensibilité via l’adiponectine

Parmi les différentes adipokines connues, seule l’expression et le taux circulant d’adiponectine étaient augmentés chez les souris Esp−/− et diminués chez les Ocn−/−. Chez les souris Ocn+/-Adn+/-, il existait une baisse importante de l’adiponectine sérique et de l’insulino-sensibilité tandis que glycémie, insulinémie et insulinosécretion étaient normales. L’insulino-sensibilité serait donc au moins en partie régulée par l’adiponectine.

Perspectives cliniques

L’action de l’ostéocalcine sur l’équilibre glycémique est la première démonstration de l’impact du tissu osseux sur la régulation du métabolisme énergétique. Bénéfique simultanément sur l’insulinosécrétion et l’insulino-sensibilité sans prise de poids associée, cette régulation apparaît tout à fait innovante. Elle ouvre un nouveau champ dans la compréhension de la physiopathologie du métabolisme énergétique.

La carboxylation est un point de contrôle de l’action de l’ostéocalcine. Elle consiste en l’ajout post-traductionnel de résidu Gla, une réaction contrôlée par des enzymes vitamine K-dépendantes [7]. La forme non carboxylée est efficace en coculture et plus élevée chez les souris Esp−/−. ESP augmenterait la carboxylation de l’ostéocalcine. L’inhibition de la carboxylation par un traitement anti-vitamine K expliquerait en clinique la survenue d’hypoglycémies sous warfarine [8]. Expérimentalement, l’hyperexpression d’Esp dans les ostéoblastes a montré une détérioration de la tolérance au glucose, de la sensibilité à l’insuline, du taux d’adiponectine, de la taille et du nombre des îlots β. À l’inverse, lors de tentatives d’induction d’une obésité par l’aurothioglucose ou par un régime riche en graisses, les souris Esp−/− ont été protégées de l’obésité et de l’intolérance au glucose.

Ces résultats soulèvent de nombreuses autres questions comme l’effet de l’ostéocalcine sur la prévention de l’obésité et du diabète chez des souris sauvages ou chez l’homme. L’observation de taux sériques d’ostéocalcine bas chez les diabétiques de type II, s’améliorant avec le contrôle de la glycémie, invite à l’optimisme [9].

Remerciements

Travail réalisé avec le soutien de la Société Française de Rhumatologie (SFR), de l’Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC), du Fonds de la Recherche en Santé du Québec (FRSQ) et de la Philippe Foundation Inc.

Références

  1. Lee NK, Sowa H, Hinoi E, et al. Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell 2007; 130 : 456–69. (Dans le texte)
  2. Ducy P, Amling M, Takeda S, et al. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay : a central control of bone mass. Cell 2000; 100 : 197–207. (Dans le texte)
  3. Clément K, Karsenty G. Contrôle neural du remodelage osseux : le rôle crucial de la leptine. Med Sci (Paris) 2005; 21 : 681–2. (Dans le texte)
  4. Elefteriou F, Ducy P. Le gros arbre qui cachait la forêt. Med Sci (Paris) 2003; 19 : 391–3. (Dans le texte)
  5. Karsenty G. Convergence between bone and energy homeostases : leptin regulation of bone mass. Cell Metab 2006; 4 : 341–8. (Dans le texte)
  6. Dacquin R, Mee PJ, Kawaguchi J, et al. Knock-in of nuclear localised beta-galactosidase reveals that the tyrosine phosphatase Ptprv is specifically expressed in cells of the bone collar. Dev Dyn 2004; 229 : 826–34. (Dans le texte)
  7. Benzakour O, Gely A, Lara R, Coronas V. Fonctions nouvelles de Gas-6 et de la protéine S : Facteurs vitamine K-dépendants et ligands des récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM. Med Sci (Paris) 2007; 23 : 826–33. (Dans le texte)
  8. Gerich JE. Hypoglycemia. In : DeGroot LJ, Jameson JL, de Kretser D, eds. Endocrinology, 5th ed. Philadelphia : Elsevier Saunders, 2006 : 1203–29. (Dans le texte)
  9. Rosato MT, Schneider SH, Shapses SA. Bone turnover and insulin-like growth factor I levels increase after improved glycemic control in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Calcif Tissue Int 1998; 63 : 107–11. (Dans le texte)

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Liste des figures

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L’ostéocalcine, hormone osseuse, régule le métabolisme énergétique en agissant simultanément sur l’insulinosécrétion et l’insulinosensibilité.

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