HDAC6 est un élément central dans la réponse cytoprotectrice des cellules contre l’accumulation d’agrégats protéiques. L’accumulation d’agrégats protéiques, par exemple dans le cas des maladies neurodégénératives, inhibe l’activité du protéasome amplifiant ainsi l’accumulation des protéines mal repliées et hautement ubiquitinylées dans la cellule. Les chaînes de polyubiquitine présentes au sein des agrégats « attrapent » HDAC6 via son domaine d’interaction avec l’ubiquitine. Cette interaction induit la dissociation d’HDAC6 du complexe HSP90, qui relargue à son tour le facteur de transcription HSF1. Ce facteur active la transcription de gènes codant pour les HSP : HSP70, HSP27, etc. HDAC6 ainsi libérée participe au transport des agrégats et assure la formation des agrésomes dans les cellules. HDAC6 induit également la dégradation des agrégats et de l’agrésome par autophagie. HDAC6 apparaît donc comme un chef d’orchestre de la réponse cytoprotectrice cellulaire contre l’accumulation des agrégats protéiques en induisant et coordonnant l’ensemble des voies permettant à la cellule de faire face à leur toxicité.