Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 23, Numéro 8-9, Août-Septembre 2007
Page(s) 777 - 781
Section Recherche et partenariat
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20072389777
Publié en ligne 15 août 2007

© 2007 médecine/sciences - Inserm / SRMS

Principes fondateurs

La notion de protection des personnes dans les pratiques de recherche apparaît dans les années 1930 en Allemagne où elle se développe pendant la République de Weimar. Après la Seconde Guerre mondiale, une prise de conscience internationale s’opère en matière d’éthique des expérimentations humaines pour la protection des individus [1].

L’origine des principes

En 1947, le Tribunal international de Nuremberg a défini un code fait de dix règles, et universellement connu sous le nom de « Code de Nuremberg ». Ce Code « reconnaît » que l’expérimentation sur l’homme « pour le bien de la société » est admissible et stipule que « le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel » (Article 1) et doit être préalable [2].

Suivent, en 1948, la Déclaration universelle des droits de l’homme à laquelle sont attachés les principes de liberté, sécurité, égalité et dignité humaine, puis en 1949, le Code international d’éthique médicale, et en 1964, la Déclaration d’Helsinki [2].

La Déclaration d’Helsinki

Adoptée par l’Association Médicale Mondiale en 1964 [3], son objectif était de définir les bases de l’éthique dans la recherche biomédicale et de constituer un guide pour les médecins qui y participaient. Au fil des révisions, des précisions ont été apportées concernant la protection des individus en général, celle des individus vulnérables, ou encore l’usage du placebo.

On retrouve dans la version de 1975 les principes énoncés dans la version initiale, la primauté de l’être humain sur l’intérêt de la science et de la société, et le recueil du consentement éclairé du sujet pour participer à l’étude. La responsabilité de l’étude repose sur la personne médicalement qualifiée qui la conduit. Un comité d’éthique (CE) indépendant doit être mis en place afin de revoir les protocoles d’études pour évaluation et avis. Pour les populations vulnérables (handicap physique ou mental) et les personnes mineures, le consentement doit être obtenu auprès du représentant légal. Enfin, le sujet doit bénéficier de la meilleure méthode diagnostique ou thérapeutique.

La version de 1983 prévoit que dans le cas des mineurs, le consentement du mineur sera obtenu en complément de celui de son représentant légal. Dans la version de 1989, il est précisé que le comité d’éthique, indépendant du promoteur et de l’investigateur, doit suivre les lois et réglementations du pays où est conduite la recherche. En 1996, il est ajouté que l’utilisation du placebo est possible dans certaines études, seulement s’il n’existe pas d’autre méthode diagnostique ou thérapeutique éprouvée.

Alors que dans les versions précédentes, elle était considérée comme un guide et que la loi du pays était souveraine, la version de 1996, puis celle de 2000, précisent qu’aucune exigence réglementaire, juridique ou éthique nationale ne peut éliminer ou réduire le niveau de protection des sujets humains tel que cela est défini dans la Déclaration. Cette version prévoit qu’avant de donner son consentement, le participant sera informé en plus des objectifs et des contraintes de la recherche, des sources de financement et des conflits d’intérêt potentiels des chercheurs. Ces informations sont également transmises au comité d’éthique. Dans le cas où le consentement ne peut être obtenu par écrit, il doit être documenté de façon formelle et attesté par un témoin. Les raisons spécifiques d’impliquer dans une recherche des sujets dans un état les rendant incapables de donner leur consentement doivent être établies dans le protocole pour examen et accord du comité d’éthique. Dans ce cas, le protocole doit établir que le consentement de demeurer dans l’étude doit être obtenu aussi rapidement que possible du sujet ou de son représentant légal autorisé (exemple : cas des recherches menées en situation d’urgence…).

La recherche impliquant des sujets chez lesquels il n’est pas possible d’obtenir le consentement, même par procuration, doit être conduite seulement si l’état mental ou physique empêchant l’obtention du consentement est une caractéristique de la population concernée par la recherche. La recherche n’est justifiée que s’il est vraisemblable que les populations y participant vont en tirer bénéfice.

Le placebo, ou l’absence de traitement ne peuvent être envisagés que s’il n’existe pas de méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique éprouvée.

Une attention particulière doit être portée aux populations qui ne bénéficieront pas directement des résultats de la recherche. À ce titre, la participation des volontaires sains ne doit pas être exclue. L’importance de l’objectif doit alors dépasser les risques et les contraintes. Il est aussi mentionné que les populations vulnérables ne peuvent être incluses que si l’étude ne peut être conduite que dans une telle population du fait de ses caractéristiques. Celles qui sont économiquement et médicalement défavorisées doivent être reconnues, en leur assurant une protection adaptée.

Le comité d’éthique doit non seulement être indépendant du promoteur et de l’investigateur, mais dégagé de toute influence extérieure. Il suit l’avancement de l’étude et l’investigateur doit l’informer de la survenue d’événements indésirables graves. À la fin de l’étude, le participant doit bénéficier de la meilleure méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique disponible. Enfin, que les résultats de la recherche soient positifs ou négatifs, ils doivent être publiés ou rendus publics.

Les modifications apportées à la dernière version révisée, issue de la Conférence d’Edimbourg en octobre 2000, ont fait l’objet de débats, controverses et finalement d’éclaircissements lors des assemblées de 2002 et 2004, à l’origine de « notes de clarification » qui s’ajoutent maintenant au texte principal.

Les précisions apportées concernent l’usage du placebo. Les essais contrôlés versus placebo sont éthiquement acceptables, même si une thérapeutique éprouvée est disponible, si pour des raisons irréfutables, scientifiques ou méthodologiques, ils sont nécessaires pour déterminer l’efficacité et la sécurité d’une méthode ou que la méthode étudiée concerne une pathologie mineure de telle sorte que le sujet n’encoure pas de risques supplémentaires ou irréversibles. En 2004, la garantie pour le participant de bénéficier des meilleurs soins à l’issue de l’étude est renforcée.

En définissant les grands principes éthiques, la Déclaration d’Helsinki a très fortement influé sur la création et l’évolution des lois et règlements éthiques (inter)nationaux de la recherche biomédicale.

Les institutions

L’Association Médicale Mondiale a été créée en 1947 [4]. Les Institutional Review Board (IRB) apparaissent dans les années 1970 [5]. Les principales instances éthiques internationales datent des années 1990. Dépendantes de l’OMS avec l’ERC (Research Ethic Review Committee), de l’UNESCO avec le CIB (Comité International de Bioéthique) ou du Conseil de l’Europe avec le CAHBI (Comité ad hoc d’experts pour la bioéthique), devenu le CDBI en 1992 (Comité directeur pour la bioéthique), elles assurent l’harmonisation des principes et des pratiques.

La plupart des pays où sont conduites des recherches cliniques possèdent actuellement leurs comités d’éthique à l’instar des pays de la communauté européenne [6] et des États-Unis. Mais un certain nombre de pays en voie de développement où se font des essais cliniques ne sont pas encore dotés de comités d’éthique ou ces comités ne sont pas suffisamment indépendants.

En France, la loi Huriet-Sérusclat (1988) instaure les comités consultatifs pour la protection des personnes se prêtant aux recherches biomédicales (CCPPRB) en 1991 [7], transformés en comités de protection des personnes (CPP) en 2004 [8]. Ni instance éthique, ni instance réglementaire, leur objectif est de vérifier que le promoteur et les investigateurs respectent, dans la construction de leur projet, les dispositions de la loi et des règlements en matière de recherche biomédicale [9, 10].

Dans le domaine scientifique, les premiers systèmes d’autorisation des produits de santé sont créés dans les années 1930 aux États-Unis (avec la FDA) puis les années 1950 au Japon.

En Europe, ce sont le Conseil de l’Europe, la Commission européenne et l’Agence européenne du Médicament (EMEA) qui assurent l’encadrement des essais cliniques, l’homogénéisation des pratiques et le respect de la réglementation [11]. En France, l’Agence française du médicament devenue Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) en 1998 encadre la conduite des recherches biomédicales soumises à son autorisation préalable [12].

Les textes de référence

Les principales lignes directrices encadrant les activités de recherche biomédicales sont publiées au cours des années 1990 et 2000 [13, 14]. Citons : les lignes directrices pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains en 1993 (UNESCO, révision en 2002) ; la Convention sur les droits de l’homme et la biomédecine du Conseil de l’Europe en 1997 [15]) ; les lignes directrices de l’OMS sur les comités d’éthique instaurées en 2000 [16], l’énoncé de la politique d’éthique de la recherche au Canada la même année, puis les directives européennes en 2001 et 2004 [17].

Des normes de bonnes pratiques sont édictées à la fin des années 1980 : bonnes pratiques cliniques (BPC françaises publiées en 1987, européennes 1990), bonnes pratiques de laboratoire et bonnes pratiques de fabrication en 1989. L’ensemble des bonnes pratiques appliquées au niveau international (exemple ; texte ICH-E6 sur les BPC, applicable aux Etats-Unis, en Europe et au Japon depuis 1996) guide l’évaluation, le suivi et le contrôle éthique et scientifique des activités liées au développement des médicaments. Le guide des BPC ICH figure en annexe de la réglementation fédérale aux États-Unis tandis que la commission européenne en a fait une directive européenne (2001/20/CE) « relative à l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain » [9].

En France, la révision de la loi Huriet-Sérusclat et la transposition des textes européens est à l’origine de la loi sur le droit des patients en 2002 [18] et de la modification de la Loi Huriet en Loi de Santé Publique (LSP) du 9 août 2004 [8] qui organise les CPP dont l’avis relatif à un projet de recherche biomédicale doit obligatoirement être favorable pour sa mise en œuvre.

Grands principes éthiques

Si les grands principes éthiques sont à peu près les mêmes dans tous les pays, l’encadrement juridique est très variable d’un pays à l’autre. Leur application assure la protection des droits de l’homme dans les situations de recherche.

Protection des participants

Elle repose sur les principes suivants.

Le premier est celui de la dignité de la personne selon lequel la santé, le bien-être, les soins, le respect de la vie privée et des données personnelles passent avant les objectifs de la recherche. En découle la règle du consentement [1922]. Le consentement doit être personnel, préalable à toute implication dans une activité de recherche, libre, éclairé et exprès. Toute personne se prêtant à une recherche doit être informée de ses droits et des garanties prévues par la loi pour sa protection. Le participant dispose d’un délai de réflexion entre l’étape d’information et le recueil par écrit de son consentement. Dans certains cas particuliers, le consentement peut être recueilli en présence d’un témoin indépendant qui atteste par écrit de la volonté de la personne à participer à la recherche. Le consentement peut être librement retiré à tout moment sans justification et sans que cela entraîne une perte de chance pour le malade.

Le second principe est celui de bienfaisance et celui de non-malfaisance, dont découle la règle de l’évaluation du rapport risques-bénéfices. Leur répartition doit être équitable entre tous les groupes et classes de la société. La recherche ne doit pas comporter de risques ou de contraintes disproportionnés par rapport aux bénéfices potentiels. Les risques doivent être évalués et contrôlables de manière satisfaisante pour qu’une étude soit entreprise.

Enfin, le troisième est le principe de justice dont découle la règle d’équité qui interdit l’exploitation au profit de la recherche de populations vulnérables quand il est possible de faire autrement. Une recherche médicale sur des êtres humains n’est légitime que si les populations chez lesquelles elle est menée ont de réelles chances d’en bénéficier.

Justification de la recherche biomédicale

Toute recherche doit :

  • être scientifiquement justifiée sur la base d’une connaissance approfondie de l’état de l’art en la matière et par une expérimentation animale préalable appropriée.

    Elle doit répondre aux critères de qualité scientifiques reconnus :

  • être effectuée dans le respect des normes et obligations professionnelles applicables,

  • être conduite par des personnes scientifiquement qualifiées et sous le contrôle d’un médecin compétent,

  • être approuvée par les instances compétentes après un examen pluridisciplinaire et indépendant.

En corollaire à ces prérequis, les responsabilités des intervenants (investigateur, promoteur de l’essai, moniteur, etc.) d’une étude doivent être clairement définies, identifiées et assumées par un personnel qualifié [2327].

Comités d’éthique : principes et usages communs

Un comité d’éthique est un « organe indépendant, pluridisciplinaire et pluraliste, chargé de préserver les droits, la sécurité, et le bien-être des participants à un essai » [17].

Il est mis en place par un État, une institution ou une communauté pour assurer une contribution éthique et scientifique à la recherche biomédicale [28]. Il est soumis à l’agrément et/ou l’enregistrement auprès d’une autorité officielle : OHRP (Office for Human Research Protection) aux États-Unis, Ministre chargé de la Santé en France par exemple.

En France, les comités sont composés de manière à garantir leur indépendance et la diversité des compétences dans le domaine biomédical et à l’égard des questions éthiques, sociales, psychologiques et juridiques. Depuis la circulaire du 14 juin 2006 relative à la mise en place des CPP dans le cadre de la LSP, ils comprennent 14 membres titulaires et autant de suppléants répartis en deux collèges [29], dont deux représentants des associations de malades ou d’usagers du système de santé.

Leur rôle est essentiel dans l’évaluation de l’information délivrée aux personnes participant à la recherche, qu’elle soit préalable, délivrée en cours d’étude ou à l’issue de l’étude sur les résultats globaux de la recherche [10]. Certains CPP ont demandé à l’OHRP d’être agréés comme IRB. D’autres IRB, comme par exemple celui de l’Inserm, ont été mis en place ces dernières années car seuls les IRB peuvent donner des avis éthiques sur des recherches financées par les Américains et certains journaux anglo-saxons ne reconnaissent que les avis des IRB quand un manuscrit leur est soumis pour publication.

Aux États-Unis, la sélection des membres d’un IRB doit assurer la diversité des milieux professionnels (au moins cinq), des groupes ethniques et des sexes [30].

Les membres doivent être formés initialement et de façon continue pour garantir leur compétence/expertise tout au long de leur mandat, leur permettre d’évaluer le projet pour éviter tout conflit d’intérêt. Les comités exercent leur mission en toute indépendance de l’État, des promoteurs et des investigateurs.

Leur financement est indépendant, majoritairement d’origine publique, afin qu’ils ne soient soumis à aucune pression financière. Chaque CE doit disposer d’un règlement intérieur et de procédures décrivant l’organisation et la conduite de ses activités, pour garantir une évaluation objective et indépendante des projets de recherche. Ils peuvent faire appel à des experts indépendants susceptibles d’apporter une compétence particulière dans l’examen des protocoles de recherche soumis.

Les comités d’éthique sont chargés :

  • de l’examen des demandes d’essai clinique et de la prise de décision, conduisant à la communication d’un avis à l’intention du demandeur,

  • de l’examen éthique, juridique, scientifique et social des projets de recherche concernant des êtres humains. Une attention particulière est portée aux documents remis aux participants, qui doivent être rédigés dans un langage non technique et accessible à tous. De même l’évaluation du risque de perte de chance potentielle pour un patient doit être extrêmement rigoureuse,

  • du suivi de l’évolution des recherches ayant fait l’objet d’une décision favorable,

  • de l’archivage des documents d’étude évalués selon la réglementation en vigueur.

Tout en évaluant les progrès scientifiques, les comités d’éthique ont aussi pour rôle de favoriser le débat, ainsi que la sensibilisation et la mobilisation du public en matière de bioéthique.

Encadrement des essais cliniques

Tout au long d’un essai clinique, un échange d’informations relie le promoteur de la recherche aux comités d’éthique et aux autorités compétentes concernés.

En la matière, la Directive européenne de 2001 prévoit les modalités suivantes [17] :

Avant le début de l’essai, le promoteur formule une demande d’autorisation. Le comité d’éthique consulté rend un avis avec ou sans objection. Les autorités compétentes doivent aussi formuler une autorisation écrite pour que l’essai puisse commencer. Les deux avis doivent être favorables pour que le projet de recherche débute.

En cas de changement substantiel apporté au projet initial, un amendement au protocole doit être soumis. Les comités d’éthique rendent un nouvel avis en s’assurant qu’un nouveau consentement des participants est recueilli si nécessaire. Les autorités examinent l’amendement de la même manière et peuvent formuler des objections. En cas d’avis favorables, l’essai continue en appliquant les modifications apportées par l’amendement. En cas d’objection motivée et/ou d’avis défavorable, l’essai continue sans modification.

Pendant l’essai, les participants font l’objet d’un suivi médical rigoureux par les investigateurs. Tout événement indésirable doit être documenté et transmis au promoteur. En cas d’événement indésirable grave, la transmission est immédiate pour évaluation du cas en temps réel. S’il s’agit d’un effet indésirable grave et inattendu, le cas est notifié aux autorités compétentes. En complément, le promoteur prépare un rapport sur la sécurité des participants accompagné d’une liste des effets indésirables graves transmis annuellement (ou selon les réglementations locales) aux autorités et au comité d’éthique concerné. Enfin, en cas de mesure urgente prise pour assurer la sécurité des participants, les comités d’éthique et les autorités sont informés des faits nouveaux et des mesures prises par le promoteur. Dans tous les cas, les comités consultés initialement s’assurent que les participants ont été informés des effets indésirables et qu’ils confirment leur consentement.

Le déroulement de l’essai est contrôlable par les autorités compétentes lors des inspections conduites chez le promoteur et/ou les investigateurs. Ce processus est également déclenché en cas d’infraction à la réglementation suspectée ou effective. Les inspecteurs évaluent les conditions d’information des participants, de recueil du consentement et l’exactitude des données collectées. Le résultat peut conduire, en cas de danger potentiel pour les participants, à une suspension temporaire de l’essai, voire à son interdiction définitive.

Pendant l’essai, les bases de données européennes, EudraCT et Eudravigilance module essais cliniques, sont alimentées par les autorités compétentes, la Commission européenne, l’EMEA et les promoteurs. Sont réalisés en ligne : l’attribution du numéro EudraCT de chaque essai, la soumission des essais et l’enregistrement des effets indésirables graves et inattendus [31].

En France, une base de données des essais accessible sur le site Internet de l’Afssaps a été créée pour l’information des patients et du public.

Il existe également un fichier national des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales, dont l’objectif est d’accroître leur protection à travers un contrôle du nombre de participations individuelles à des essais et des indemnisations perçues [31].

À la fin d’un essai, une déclaration de fin d’étude est envoyée aux autorités et au comité d’éthique qui ont suivi le déroulement de la recherche depuis son autorisation.

Conclusions

À travers des lois et règlements internationaux élaborés à partir des principes éthiques de la Déclaration d’Helsinki, l’utilisation d’outils modernes et un échange actif d’informations entre les promoteurs, comités d’éthique et autorités compétentes, chaque essai clinique est conduit dans un cadre qui garantit sa justification éthique autant que sa pertinence scientifique.

L’harmonisation constante des pratiques et le partenariat entre les pays et acteurs renforcent la protection et le bien-être des participants au cours des recherches biomédicales internationales.

L’ensemble des mesures adoptées illustre la responsabilité partagée entre le promoteur et le médecin investigateur, garants de l’éthique des recherches qu’ils mènent devant les autorités, les comités d’éthique et les patients eux-mêmes.

Références

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  2. Trials of War criminals before the Nuremberg military tribunals under control council law n° 10. Washington DC : US Government Printing Office, 1949; 2 : 181–2. ohsr.od.nih.gov/guidelines/nuremberg.html (Dans le texte)
  3. World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects. Helsinki, 1964. http://www.wma.net/f/policy/b3.htm (Dans le texte)
  4. www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html (Dans le texte)
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  6. Human D, Fluss SS. The World Medical Association’s Declaration of Helsinki : Historical and contemporary perspectives, 2001. (Dans le texte)
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  9. Demarez JP. Le CCPPRB des origines à demain. La Lettre du Pharmacologue 2004; 18 : 59–71. (Dans le texte)
  10. Brion N, Demarez JP, Belorgey C. Comité de Protection des Personnes. Thérapie 2005; 60 : 319–28. (Dans le texte)
  11. www.coe.int/ (Dans le texte)
  12. www.afssaps.sante.fr/ (Dans le texte)
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  17. Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001, JOCE n° L 121, 1er mai 2001. (Dans le texte)
  18. Loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, n° 2002-303. JO 5 mars 2002, n° 54 : 4118. (Dans le texte)
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  21. Fagot-Largeault A. L’homme bio-éthique. Pour une déontologie de la recherche sur le vivant. Recherches interdisciplinaires. Paris : Maloine, 1985.
  22. Ambroselli C. L’éthique médicale. Paris : PUF, 1988. (Dans le texte)
  23. Déclaration d’Helsinki. Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains. Edimbourg, 2000. www.wma.net/e/ethicsunit/helsinki.htm (Dans le texte)
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  26. Convention pour la protection des Droits de l’Homme et de la dignité de l’être humain à l’égard des applications de la biologie et de la médecine. Convention sur les Droits de l’Homme et la biomédecine. Oviedo : Conseil de l’Europe, 1997.
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  28. Déclaration universelle sur la Bioéthique et les Droits de l’Homme. United Nations Educational. Scientific and Cultural Organization, 2005. (Dans le texte)
  29. Circulaire DGS/SD1C/2006/259 du 14 juin 2006 relative à la mise en place des Comités de Protection des Personnes. (Dans le texte)
  30. Protection of human subject. Code of federal regulations 40CFR26.107. Revised, 2001. (Dans le texte)
  31. Moutel G. La recherche biomédicale et la protection des personnes en France : état des lieux sur les principes éthiques, éléments du débat et règles pratiques pour les promoteurs et investigateurs d’un projet de recherche clinique. Université Paris 5 : Laboratoire d’éthique médicale et de médecine légale, Faculté de médecine, 2006 (dossier online). infodoc.inserm.fr/ethique/Ethique.nsf/0/2021bcb360f3b32fc12566600044aceb ?OpenDocument (Dans le texte)

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