Modulation directe de l’inhibition GABAergique par la glycolyse. Le maintien de l’état fonctionnel du GABA_AR est assuré par une kinase associée au récepteur, que nous avons identifiée comme la glycéraldéhyde-3P déshydrogénase (GAPDH), une enzyme de la glycolyse. Elle y joue successivement deux rôles. A. Rôle glycolytique de la GAPDH. Dès que le glucose extracellulaire est transporté dans le neurone, ce glucide entre immédiatement dans la voie glycolytique dont les enzymes peuvent s’associer en chaîne pour plus d’efficacité. Une production d’ATP glycolytique s’effectue à la membrane à l’étape catalysée par la phosphoglycérate kinase (PGK). Cet ATP sera rétrocédé à la GAPDH qui va alors pouvoir jouer son rôle supplémentaire de kinase du GABA_AR. B. Rôle de kinase endogène de la GAPDH. La GAPDH utilise l’ATP glycolytique pour s’autophosphoryler. La phospho-enzyme transfère ensuite deux phosphates à la boucle intracytoplasmique de la sous-unité α1 du GABA_AR sur une thréonine et une sérine. Cela entraîne la capacitation du récepteur : le canal associé pourra alors - et alors seulement - s’ouvrir lors de la liaison du GABA sur son site extracellulaire. Enfin, une phosphatase membranaire atypique (PPase) contrecarre ce mécanisme en déphosphorylant le récepteur, ce qui conduit à une incapacitation et au rundown de la réponse GABAergique. Le maintien de l’inhibition rapide dépend donc étroitement de la consommation de glucose. Glu-T : transporteur du glucose ; Glc-6P : glucose-6P ; G-3P : glycéraldéhyde-3P, 1,3-diPG : 1,3-diphosphoglycérate ; 3-PG : 3-phosphoglycérate.