Représentation schématique des voies régulatrices p16^INK4A/CYCLINE D/CDK4-6/pRB et p14^ARF/MDM2-MDMX/TP53. Sous l’action de mitogènes, la CYCLINE D est synthétisée et se lie aux kinases CDK4-6. La phosphorylation de RB par CDK4-6 permet la libération des facteurs de transcription E2F du complexe RB/E2F. Les E2F libres activent la transcription de gènes nécessaires à l’entrée en phase S. E2F et MYC induisent p14^ARF. P14^ARF se lie à MDM2 et MDMX et empêche ces derniers de dégrader TP53. L’accumulation de TP53 induit l’apoptose, la sénescence ou l’arrêt du cycle cellulaire. Nutline-3 inhibe la liaison entre TP53 et MDM2-MDMX. Topotécan permet l’induction de TP53 en provoquant des dommages de l’ADN. B. L’injection subconjunctivale simultanée de Nutline-3 et Topotécan permet une réduction des rétinoblastomes humains. Des cellules de rétinoblastomes humains exprimant constitutivement la luciférase ont été injectées dans les yeux de souris immunodéficientes. Les souris non traitées développent un rétinoblastome, visualisé par la luciférase (photo et cercles noirs sur le graphique de droite) alors que les souris traitées par la Nutline-3 ou le Topotécan développent un rétinoblastome de taille inférieure. L’administration simultanée des deux drogues (cercles ouverts sur le graphique de droite) permet une réduction encore plus importante des rétinoblastomes (photographie donnée par M. Dyer).