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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 22, Numéro 11, Novembre 2006
Page(s) 910 - 911
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20062211910
Publié en ligne 15 novembre 2006

Chez les mammifères, la divergence entre le chromosome X, riche en gènes, et le chromosome Y, particulièrement pauvre, engendre un déséquilibre génique entre la femelle XX et le mâle XY (→). Ce déséquilibre est compensé très tôt au cours du développement embryonnaire par l’inactivation chez la femelle d’un des deux chromosomes X. La quasi totalité des gènes portés par ce chromosome sont alors éteints. La mise en place de l’inactivation est contrôlée par un locus unique, appelé centre d’inactivation du chromosome X (ou Xic), qui réunit sur plusieurs centaines de kilobases l’ensemble des acteurs connus du processus. Parmi eux, le gène Xist et son antisens Tsix. Xist, gène clé de l’inactivation, code un ARN non traduit qui recouvre le chromosome X à inactiver et induit son extinction par des mécanismes encore inconnus à ce jour; Tsix, quant à lui, est impliqué dans la régulation de Xist [1].

(→) m/s 2006, n° 11, p. 926.

Dans l’embryon, dont proviennent les cellules souches embryonnaires (ou cellules ES), l’inactivation touche aléatoirement l’un des deux chromosomes X. Aucun X n’est donc prédestiné à être inactivé. Cela implique pour la cellule la nécessité, d’une part, d’appréhender le nombre de chromosomes X qu’elle contient afin de ne mettre en place l’inactivation qu’en présence de plusieurs X et, d’autre part, de choisir entre deux chromosomes X a priori identiques celui qu’elle va inactiver. Les mécanismes permettant de réaliser ces étapes de comptage et de choix de l’X à inactiver restent mystérieux, et si de nombreuses hypothèses ont été proposées pour les expliquer, aucune d’elles n’a été démontrée à ce jour. Récemment, des résultats obtenus par notre équipe et l’équipe américaine de J. Lee ont ouvert des nouvelles perspectives, en mettant en évidence l’existence d’une interaction transitoire entre les deux Xic au moment de la mise en place de l’inactivation. Ainsi, dans les cellules ES femelles utilisées comme modèle d’étude, les deux centres d’inactivation de la cellule colocalisent transitoirement lors de l’initiation de l’inactivation (Figure 1) [2, 3].

thumbnail Figure 1.

Colocalisation transitoire des centres d’inactivation dans un noyau de cellules ES femelles en cours différenciation. Les Xic sont marqués en vert, les chromosomes X en rouges, par hybridation in situ à l’aide de sondes fluorescentes (DNA FISH).

Cette interaction, ou cross talk, entre les deux Xic pourrait être un moyen pour la cellule femelle de « détecter » la présence de ses deux chromosomes X (comptage) et de déterminer le statut actif et inactif de chacun d’eux (choix), comme le suggèrent différents résultats. Des études de transgenèse ont montré qu’un transgène d’une partie du centre d’inactivation, introduit en plusieurs copies dans une lignée ES mâle, pouvait non seulement induire un processus d’inactivation au niveau de l’autosome porteur du transgène, mais également induire l’inactivation de l’X endogène, bien qu’à une faible fréquence. Ces transgènes sont donc potentiellement perçus par la cellule comme des copies surnuméraires du Xic, signifiant la présence de plusieurs chromosomes X en son sein. À l’inverse, le même transgène intégré en une seule copie dans une lignée ES mâle est incapable d’induire l’inactivation tant au niveau de l’autosome porteur du transgène que de l’X endogène : elle n’est donc pas comptée comme un Xic par la cellule [4]. Or, notre étude montre que si les Xic transgéniques et endogènes interagissent physiquement ensemble au moment de la mise en place de l’inactivation dans les lignées transgéniques multicopies, cette interaction fait défaut dans les lignées simples copies. Ce résultat suggère donc l’existence d’un lien entre cross talk et comptage.

Des mutants déficients quant au processus de choix ont également été analysés. Ainsi, une lignée ES femelle dont un des deux X est délété de 65 kb en aval du gène Xist ne réalise plus l’inactivation de façon aléatoire puisque c’est le chromosome X délété qui est systématiquement inactivé [5]. Or, dans ces lignées mutantes, il n’y a plus de cross-talk entre les deux Xic. La réinsertion dans ces lignées mutantes de l’unité promotrice de Tsix, incluse dans les 65 kb délétés, permet de rétablir le cross-talk, suggérant un rôle fondamental de cette séquence promotrice et/ou de la transcription de Tsix dans la colocalisation des deux Xic. Pourtant, cette réinsertion ne suffit pas à recouvrer un choix aléatoire de l’X à inactiver, suggérant que l’interaction Xic-Xic n’est pas suffisante pour expliquer celui-ci.

L’idée d’une interaction physique entre deux locus régulés simultanément de façon différentielle n’est pas nouvelle puisqu’elle avait déjà été rapportée pour le locus Snrnp, impliqué dans le syndrome de Prader-Willi, et dans les voies de maturation des cellules T [6, 7]. C’est toutefois la première fois qu’un lien aussi direct entre régulation génique au cours du développement et localisation (organisation) nucléaire est mis en évidence. Il se pourrait d’ailleurs qu’un tel procédé de colocalisation soit commun à tous les systèmes de régulation mono-allélique aléatoire connus, notamment celui des gènes olfactifs, comme le suggèrent des données récemment publiées [8]. De nombreuses questions restent toutefois en suspens. Par quel mécanisme les deux Xic sont-ils amenés l’un vers l’autre ? Quelles protéines et/ou quels compartiments nucléaires permettent ce rapprochement ? Y a-t-il un véritable contact physique entre les deux locus ou s’agit-il seulement d’une réunion au sein d’un même compartiment ? Quelles sont les régions du centre d’inactivation directement impliquées dans cette colocalisation ? La délétion de 65 kb complémentée des 16 kb contenant le promoteur de Tsix suggère que celui-ci serait responsable du cross-talk ; pourtant sa présence dans les lignées transgéniques simples copies ne suffit pas à mettre en place l’interaction. Plusieurs régions semblent donc être impliquées dans le processus, et la comparaison des résultats obtenus avec les transgènes simples copies et multicopies suggère que ces régions incluraient des séquences répétées… qui restent encore à découvrir.

Références

  1. Avner P, Heard E. X-chromosome inactivation: counting, choice and initiation. Nat Rev Genet 2001; 2 : 59–67. (Dans le texte)
  2. Bacher CP, Guggiari M, Brors B, et al. Transient colocalization of X-inactivation centres accompanies the initiation of X inactivation. Nat Cell Biol 2006; 8 : 293–9. (Dans le texte)
  3. Xu N, Tsai CL, Lee JT. Transient homologous chromosome pairing marks the onset of X inactivation. Science 2006; 311 : 1149–52. (Dans le texte)
  4. Heard E, Mongelard F, Arnaud D, et al. Xist yeast artificial chromosome transgenes function as X-inactivation centers only in multicopy arrays and not as single copies. Mol Cell Biol 1999; 19 : 3156–66. (Dans le texte)
  5. Clerc P, Avner P. Random X-chromosome inactivation: skewing lessons for mice and men. Curr Opin Genet Dev 2006; 16 : 246–53. (Dans le texte)
  6. LaSalle JM, Lalande M. Homologous association of oppositely imprinted chromosomal domains. Science 1996; 272 : 725–8. (Dans le texte)
  7. Spilianakis CG, Lalioti MD, Town T, et al. Interchromosomal associations between alternatively expressed loci. Nature 2005; 435 : 637–45. (Dans le texte)
  8. Lomvardas S, Barnea G, Pisapia DJ, et al. Interchromosomal interactions and olfactory receptor choice. Cell 2006; 126 : 403–13. (Dans le texte)

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Colocalisation transitoire des centres d’inactivation dans un noyau de cellules ES femelles en cours différenciation. Les Xic sont marqués en vert, les chromosomes X en rouges, par hybridation in situ à l’aide de sondes fluorescentes (DNA FISH).

Dans le texte

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