Intégration et régulation des signaux métaboliques par la voie PI3K/Akt/mTOR. La régulation de l’activité mTOR par les facteurs de croissance fait intervenir la voie PI3K/Akt. La PI3K phosphoryle le PtdIns(4,5)P2 et produit le PtdIns(3,4,5)P3. La production de ce PtdIns(3,4,5)P3 entraîne l’activation de PDK1 qui, à son tour, active Akt. Cette activation est dépendante de PTEN. La worthmannine et le LY294002 inhibent l’activité de la PI3K. Une fois activée, cette voie de signalisation provoque la phosphorylation et l’inhibition du complexe TSC1/TSC2 par Akt, ce qui entraîne l’activation de Rheb (lié à GTP) et de mTOR. Le complexe TSC1/TSC2 joue un rôle central dans la régulation de l’activité mTOR : la présence d’acides aminés inhibe l’activité de ce complexe ; à l’inverse, une carence énergétique provoque son activation via LKB1 et AMPK. Une fois activé, le complexe mTOR/raptor/GbL, sensible à la rapamycine, relaie ces signaux vers 4E-BP et S6K. La phosphorylation de 4E-BP permet la libération d’eIF4E et la formation du complexe eIF4F nécessaire à l’initiation de la traduction. De son côté, la phosphorylation de S6K entraîne un rétrocontrôle négatif de la voie PI3K/Akt empêchant ainsi toute suractivation de la traduction cap-dépendante. L’autre complexe mTOR/rictor, insensible à la rapamycine, joue un rôle dans le réarrangement du cytosquelette.