Voies de signalisation TLR-dépendantes et indépendantes de MyD88 intervenant dans la reconnaissance de Mycobacterium tuberculosis et M. bovis BCG. Parmi la famille des 11 Toll-like receptors (TLR) connus, les mycobactéries utilisent les récepteurs TLR2, en hétérodimères avec TLR1 ou TLR6, et les TLR4 en homodimères. TLR2 signale uniquement par la voie utilisant l’adaptateur MyD88 (myeloid differentiation protein 88), alors que TLR4 signale à la fois par la voie MyD88 et par une voie indépendante de MyD88, utilisant les adaptateurs TRIF (TIR domain containing adaptor inducing interferon-béta) et TRAM (TRIF-related adaptor molecule). D’autres récepteurs des mycobactéries sont connus, dont les récepteurs du mannose, du complément, scavenger et DC-SIGN (dendritic cell-specific intracellular adhesion molecule-3 grabbing nonintegrin), mais aucun lien entre ces récepteurs et MyD88 n’a été montré. La réponse des récepteurs TLR2 et TLR4 faisant intervenir MyD88 associé à l’adaptateur TIRAP (TIR domain-containing adapter protein) recrute les kinases IRAK1 et 4 (IL-1 receptor-associated kinase). Une fois phosphorylées, IRAK1 et 4 sont libérées du complexe-récepteur et s’associent à TRAF6 (TNF-receptor associated factor), qui à son tour agit sur l’activation de la kinase TAK1 (TGFbéta-activated protein kinase 1). TAK1 semble intervenir sur deux voies divergentes, aboutissant à l’activation des MAPK (mitogen-associated protein kinases) et à la phosphorylation et à la dégradation de l’inhibiteur IkappaB, puis à la libération et à la translocation du facteur de transcription NFkappaB, qui conduit à l’expression de gènes codant pour des cytokines telles que TNF et IL-12. L’activation de TLR4 indépendante de MyD88 fait intervenir les adaptateurs TRAM et TRIF. TRIF se lie à TBK1, une kinase proche de la famille des IkappaB kinases, induisant l’activation, la dimérisation et la translocation nucléaire d’IRF3 (interferon regulatory factor), puis l’expression d’IFNbéta, à l’origine d’une boucle autocrine. L’IFNbéta se lie à son récepteur puis active STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1), conduisant à l’expression de gènes codant notamment pour les molécules de co-stimulation CD40 et CD86. AraLAM : LAM non cappé ; LAM : lipoarabinomannane ; LM : lipomannane ; PIM, phosphatidyl-myo-inositol mannosides.